Passage Bio, Inc. ha annunciato i dati iniziali sulla sicurezza e sui biomarcatori di tre pazienti della Coorte 1 dello studio clinico globale di Fase 1/2 upliFT-D, attualmente in corso, che valuta PBFT02, una terapia genica a base di virus adeno-associato (AAV) per il trattamento dei pazienti con demenza frontotemporale (FTD) con mutazioni della granulina (GRN). Queste priorità strategiche e le pietre miliari cliniche sottolineano l'impegno di Passage Bio nell'avanzare farmaci genetici all'avanguardia, una tantum, e nel proteggere i pazienti e le famiglie dalle perdite nelle condizioni neurodegenerative. La FTD è una delle cause più comuni di demenza ad esordio precoce.

In circa il 5-10% delle persone con FTD - circa 18.000 individui negli Stati Uniti e in Europa - la malattia si manifesta a causa di mutazioni nel gene GRN, che causano una carenza di progranulina (PGRN). La PGRN è una proteina complessa e altamente conservata che si ritiene abbia molteplici ruoli nella biologia cellulare, nello sviluppo e nell'infiammazione. Le prove emergenti suggeriscono che la carenza di PGRN può contribuire alla disfunzione lisosomiale.

Lo studio clinico upliFT-D valuta PBFT02 come dose singola somministrata tramite iniezione intra-cisterna magna (ICM). PBFT02 utilizza un vettore virale AAV1 per fornire una copia funzionale del gene GRN che codifica PGRN alle cellule del paziente. Risultati intermedi topline dei primi tre pazienti dello studio clinico Uplift-D, Sicurezza (follow-up del paziente fino a sei mesi): La dose 1 di PBFT02 è stata generalmente ben tollerata nei pazienti 2 e 3, che hanno ricevuto un regime steroideo potenziato in seguito alla modifica del protocollo.

Non ci sono stati eventi avversi gravi (SAE). Tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento (AE) erano di gravità da lieve a moderata. Nessuna evidenza di risposta immunitaria clinicamente significativa, epatotossicità o anomalie di imaging legate alla sicurezza.

Il paziente 1 ha ricevuto un basso livello di immunosoppressione (60 mg di prednisone orale per 60 giorni) e ha sperimentato due SAE che erano entrambi asintomatici e coerenti con una risposta immunitaria. Dopo il paziente 1, il protocollo è stato modificato per aumentare il regime steroideo (1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa nei giorni 1-3, seguiti da 60 mg di prednisone orale fino al 60° giorno) per i pazienti 2 e 3. Non è stata osservata alcuna evidenza di tossicità del ganglio della radice dorsale (DRG), misurata dagli studi di conduzione nervosa, né complicazioni legate alla somministrazione di ICM in nessuno dei tre pazienti. Biomarcatori: La dose 1 del trattamento con PBFT02 ha determinato un aumento da 3,6 a 6,6 volte del PGRN del liquor al giorno 30 (n=3) rispetto al basale.

Il PGRN del liquor è aumentato a livelli sovrafisiologici da 10,7 a 17,3 ng/mL al giorno 30, superando l'intervallo trovato nei controlli adulti sani da 3,3 a 8,2 ng/mL (n=61). Il PGRN nel liquor è rimasto a livelli sovra-fisiologici a sei mesi, con una concentrazione di 27,3 ng/mL (n=1). I livelli plasmatici di PGRN sono rimasti al di sotto dei livelli riscontrati nei controlli adulti sani durante il periodo di follow-up disponibile in tutti i pazienti.