Antisense Therapeutics Limited ha riferito i primi dati funzionali muscolari positivi di uno studio su animali DMD mdx, che ha valutato l'uso della combinazione di antisenso (ASO) al CD49d con un farmaco per il ripristino dell'exon skipping della distrofina. L'uso della combinazione ha migliorato la forza massima specifica del muscolo extensor digitorum longus (EDL), un muscolo della parte inferiore della gamba, e la forza muscolare eccentrica rimanente dopo un danno indotto all'EDL. Questi dati funzionali supportano il potenziale uso di ATL1102 in combinazione con i farmaci per il ripristino della distrofina per migliorare i risultati terapeutici nei pazienti con DMD.

Nell'ambito dell'accordo di ricerca collaborativa con il Murdoch Children's Research Institute (MCRI), sei gruppi di topi DMD mdx (n=8 per gruppo) sono stati trattati per 6 settimane con oligonucleotide antisenso al CD49d (equivalente murino di ATL1102), o trattamenti di controllo con oligonucleotide mismatch o soluzione salina, o con il farmaco di ripristino della distrofina morfolino exon skipping da solo e in combinazione. La fisiologia muscolare dell'EDL è stata valutata per i parametri di forza, tra cui la forza massima specifica e il calo di forza a seguito di 1-10 contrazioni eccentriche (di allungamento), ciascuna delle quali ha comportato un danno muscolare indotto dall'allungamento del muscolo del 10%. L'EDL è uno dei 4 muscoli della parte anteriore della gamba, la cui funzione è quella di invertire il piede alla caviglia.

Un altro di questi muscoli è il tibiale anteriore (TA), sul quale l'ASO a CD49d ha precedentemente riportato un beneficio nel ridurre il danno muscolare eccentrico nei topi mdx. La combinazione ASO-CD49d e morfolino exon skipping ha migliorato la forza massima specifica (la forza massima corretta per la dimensione/massa e l'area della sezione trasversale del muscolo EDL) e la forza muscolare eccentrica rimanente dopo una singola e 10 contrazioni ripetute di allungamento, con effetti statisticamente significativi rispetto al controllo salino. Questa combinazione, dopo le 10 contrazioni di allungamento ripetute, ha anche mostrato un effetto significativo (P < 0,001) rispetto al farmaco di exon skipping usato da solo e al farmaco di exon skipping usato insieme all'oligo di controllo.

Inoltre, l'ASO per CD49d ha mostrato un effetto significativo rispetto alla soluzione salina e all'oligo di controllo. Il farmaco morfolino exon skipping ha mostrato un effetto significativo rispetto al controllo salino. Verrà depositata una domanda di brevetto provvisorio intitolata "Combination Compositions and Methods for Treatment of Muscular Dystrophy" (Composizioni e metodi di combinazione per il trattamento della distrofia muscolare) per coprire l'uso della combinazione di ASO to CD49d e del farmaco morfolino exon skipping, per cercare di proteggere la combinazione di ATL1102 con i farmaci per il ripristino della distrofina/exon skipping fino al 2044, ben oltre la durata del brevetto dei farmaci per il ripristino della distrofina registrati.

In particolare, i farmaci per il ripristino della distrofina non hanno ancora dimostrato in studi clinici controllati un rallentamento della perdita di deambulazione oltre l'uso di corticosteroidi, evidenziando la necessità clinica di un approccio terapeutico più efficace. Ulteriori indagini sono in corso nello studio di combinazione su topi mdx per determinare i possibili meccanismi attraverso i quali l'approccio di combinazione fornisce i benefici funzionali osservati. Sono stati isolati campioni di RNA muscolare e di proteine dal muscolo quadricipite dei topi mdx per analizzare i livelli di distrofina nel muscolo, al fine di determinare se si osservano livelli più elevati con l'uso della combinazione rispetto al solo agente di ripristino della distrofina. Saranno valutati anche i marcatori cellulari dell'infiammazione e della fibrosi, compresi quelli osservati nello studio ATL1102 DMD Fase II, per chiarire i potenziali meccanismi che possono essere coinvolti.

I risultati di questa analisi sono previsti entro la fine del primo trimestre dell'anno corrente 2023.