La filiale di Pharma Equity Group, Reponex Pharmaceuticals A/S, ha riportato risultati finali molto positivi della sperimentazione clinica di fase 2 del candidato brevettato RNX-051. Si tratta del trattamento di pazienti con cancro al colon destro e polipi/adenomi del colon destro (precursori del cancro) con il candidato RNX-051 dell'azienda. I collaboratori clinici dell'azienda che hanno condotto lo studio riferiscono quanto segue: I pazienti con lesioni precursori del cancro nel colon (adenomi) ospitano un microbiota intestinale diverso rispetto ai controlli sani.

È stato riscontrato che batteri diversi influenzano il rivestimento intestinale promuovendo l'infiammazione cronica e interagendo con meccanismi molecolari nelle cellule intestinali che possono portare al cancro intestinale. Un meccanismo centrale dei batteri con capacità di promuovere il cancro è quello di produrre un biofilm che riveste la superficie interna della parete intestinale. Nei pazienti in cui il cancro si è già sviluppato, è noto che batteri distinti come Fusobacterium nucleatum e Bacteroides fragilis spostano il sistema immunitario all'interno del tumore, determinando un maggior rischio di diffusione metastatica del cancro.

I meccanismi sono complessi, ma mediati dalla riduzione della funzione delle cellule immunitarie che uccidono attivamente le cellule tumorali. Razionale: La somministrazione dei due antibiotici fosfomicina e metronidazolo (componenti di RNX-051) con proprietà distinte che assicurano un effetto sia sul rivestimento del colon che all'interno del tumore, attraverso la somministrazione locale, può modificare il milieu che porta a un rischio ridotto di generazione di adenoma e a una migliore sensibilità alle cellule immunitarie o alle terapie che modulano il sistema immunitario, come gli inibitori del check-point immunitario. Lo studio MEFO consisteva in due bracci: il primo in pazienti con adenomi (il 'braccio adenoma') e il secondo in pazienti con tumori nel lato destro dell'intestino (il 'braccio cancro').

L'obiettivo principale era quello di modificare il biofilm nel braccio dell'adenoma e migliorare la composizione batterica legata al tumore nel braccio del cancro. In entrambi i bracci ci si è concentrati sulla modulazione delle cellule immunitarie in modo positivo, per aumentare la loro capacità di uccidere le cellule precursori o cancerose.

Protocollo: Dodici pazienti e dieci pazienti sono stati trattati nei rispettivi bracci degli studi con RNX-051 somministrato in uno spray muco-adesivo e gli adenomi o il tumore sono stati rimossi circa una settimana dopo l'intervento. Attraverso analisi avanzate di microscopia, mirate a determinati batteri e a determinate cellule del microambiente tumorale, e analisi immunitarie avanzate, comprese le analisi genomiche sia dei batteri che delle lesioni precursori e tumorali, è stato ottenuto un quadro generale approfondito delle lesioni precursori e del tumore prima e dopo il trattamento. Nel braccio dell'adenoma, l'obiettivo principale dello studio, dimostrare un impatto sulla biomassa batterica, è stato raggiunto, con una massiccia riduzione del biofilm del rivestimento intestinale (riduzione di oltre 30 volte) una settimana dopo il trattamento, da una media dello 0,003% allo 0,0001% della biomassa batterica (p=0,025).

È stato dimostrato un impatto sulla presenza di specifiche cellule immunitarie note per essere cruciali nella risposta immunitaria contro il cancro (macrofagi e cellule T). Per i macrofagi, la densità era del 2,2% negli adenomi non trattati e del 3,4% negli adenomi trattati (p=0,030), e per le cellule T CD3, la densità era di 524 cellule/mm2 negli adenomi non trattati e di 727 cellule/mm2 negli adenomi trattati (p=0,018). Nel sequenziamento del metagenoma per valutare la diversità dei batteri e la composizione specifica dei batteri prima e dopo il trattamento, non c'è stata alcuna riduzione della diversità dei batteri, mentre c'è stato un aumento del genere Bacteroides (mediana 6,9% vs 10,8%, p=0,016), un batterio intestinale commensale che contiene specie sia anti che pro-infiammatorie.

Nel braccio oncologico, per i pazienti con un elevato contenuto di biofilm batterico, si è verificata una riduzione statisticamente significativa del biofilm nella periferia del tumore, da una media dello 0,255% allo 0,013% della biomassa batterica (p=0,025). Allo stesso tempo, si è potuto osservare uno spostamento dell'equilibrio delle cellule immunitarie nel nucleo del tumore, con un aumento del rapporto delle cellule T particolarmente attive nel promuovere la morte delle cellule tumorali, da un rapporto medio 0,30 CD8/CD3 a un rapporto medio di 1,19 (p=0,016). Nel sequenziamento del metagenoma per valutare la diversità dei batteri e la composizione specifica dei batteri prima e dopo il trattamento, si è visto un effetto chiaro e statisticamente significativo.

L'applicazione di RNX-051 ha drasticamente ridotto o eliminato il Fusobacterium nucleatum che promuove il cancro (mediana 15,2% a 0%, p=0,008) e ha aumentato le Lactobacillales che proteggono il cancro (mediana 0,23% a 2,72% p=0,023) nel centro tumorale, senza ridurre la diversità del microbiota intestinale associato alla mucosa. Conclusioni: Sulla base dei risultati dello studio MEFO, sembra esserci un percorso chiaro per stabilire se il trattamento con RNX-051 come dose singola e anche ripetuta nei pazienti con adenomi nell'intestino porterà alla prevenzione dell'adenoma. Per i pazienti con cancro al colon, sembra importante indagare se il cambiamento nella composizione delle cellule immunitarie (aumento) e dei batteri che promuovono il cancro (riduzione) possa portare a effetti positivi in una coorte più ampia di pazienti e se gli studi di combinazione con RNX-051 più terapia immunitaria possano fornire benefici anche ai pazienti con cancro all'intestino.

Il management di Reponex conclude che il suo prodotto medicinale brevettato RNX-051 sembra essere altamente efficace per lo scopo prefissato. Una sola applicazione locale riduce drasticamente il biofilm associato al tumore e può persino eliminare totalmente il Fusobacterium nucleatum, promotore del cancro, nel tumore a una settimana dal trattamento.