PharmaDrug Inc. ha annunciato di aver completato la produzione cGMP di un lotto multi-chilogrammo di cefarantina-2HCl da utilizzare nella produzione finale del prodotto farmaceutico PD-001, la sua versione brevettata e biodisponibile per via orale della cefarantina. L'investimento di capitale dell'Azienda diretto all'ottimizzazione della sintesi del farmaco negli ultimi due trimestri ha portato ad un aumento della resa del prodotto di circa il 30% rispetto ai valori storici. Il completamento di questo lotto fa avanzare in modo significativo gli sforzi dell'Azienda per sostenere lo sviluppo preclinico e clinico, compreso l'inizio degli studi clinici di Fase 2, per indicazioni parallele nell'oncologia e nelle malattie infettive.

Per conto dell'Azienda, e in attesa della soddisfazione di tutti i criteri di test di rilascio, Genvion Corporation riceverà la sostanza farmacologica cGMP all'inizio di novembre. In qualità di organizzazione di sviluppo e produzione a contratto dell'Azienda, Genvion Corporation è stata incaricata di completare i test di stabilità e gli studi di degradazione forzata necessari a norma ICH, a sostegno della futura presentazione dell'IND alla FDA (si veda il comunicato stampa del 19 agosto 2022). Anche tutti gli sforzi di produzione a valle necessari per produrre il prodotto farmaceutico clinico biodisponibile per via orale, PD-001, saranno completati da Genvion Corporation.

In seguito alla presentazione della richiesta di incontro pre-IND di tipo B e del pacchetto informativo alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, la Società ha ricevuto una risposta scritta in merito al suo piano di sviluppo clinico per PD-001, come potenziale pillola antivirale orale per COVID-19 e varianti di interesse. PharmaDrug ha dato seguito al feedback, in particolare per quanto riguarda i necessari controlli chimici e di produzione stabiliti dall'ente regolatore, per far progredire in modo significativo i suoi programmi di sviluppo preclinico per PD-001 come potenziale trattamento per le malattie infettive e per le indicazioni oncologiche, compresi i tumori della prostata e dell'esofago. La cefarantina è un prodotto naturale e un farmaco approvato, utilizzato da oltre 70 anni in Giappone per trattare con successo una serie di malattie acute e croniche.

Nella ricerca clinica, la cefarantina ha dimostrato di avere molteplici proprietà farmacologiche, tra cui effetti antiossidativi, antinfiammatori, immuno-regolatori, antitumorali, antivirali e antiparassitari1,2. Tuttavia, storicamente la bassa biodisponibilità orale della cefarantina ha rappresentato un ostacolo importante alla realizzazione del suo pieno potenziale clinico. L'Azienda è concentrata sull'avanzamento dello sviluppo clinico di una formulazione orale di cefarantina con rivestimento enterico migliorata e brevettata (PD-001) per il trattamento dei tumori responsivi e di COVID-19. Rispetto alla cefarantina generica, PD-001 ha dimostrato in modelli di roditori e non roditori di possedere una biodisponibilità orale nettamente migliore (più facilmente assorbibile).

Questi risultati supportano lo sviluppo di una formulazione da somministrare per via orale e, in tal modo, eliminano l'indesiderabile requisito di un frequente dosaggio endovenoso per mantenere i livelli terapeutici di farmaco in circolo. L'Azienda cerca di sviluppare una terapia orale efficace per migliorare potenzialmente i risultati delle applicazioni in campo infettivo e oncologico. Il programma oncologico di PharmaDrug si basa sulle note attività antitumorali della cefarantina.

La cefarantina è stata dimostrata in oltre 160 pubblicazioni sottoposte a revisione paritaria per inibire la proliferazione delle cellule tumorali, indurre l'apoptosi (morte) delle cellule tumorali e ripristinare la sensibilità delle cellule tumorali a più classi di chemioterapia non correlate. La resistenza multifarmaco continua a rappresentare una sfida clinica considerevole. Per questo motivo, gli studi preclinici sul cancro che mirano a chiarire i meccanismi alla base della chemioresistenza, compreso il ruolo critico che le pompe di efflusso dei farmaci svolgono in questo fenomeno, riducendo la concentrazione intracellulare dei farmaci chemioterapici, sono di particolare interesse per PharmaDrug.

Negli studi preclinici, la cefarantina ha dimostrato di invertire in modo potente la chemioresistenza, riducendo l'espressione di ABCB1, il cui trascritto codifica per la proteina 1 di resistenza ai farmaci (MDR1, nota come glicoproteina P). È importante notare che diversi studi precedenti in vitro e in vivo hanno dimostrato che le riduzioni dell'espressione di ABCB1 mediate dalla cefarantina ripristinano la sensibilità delle cellule tumorali a una serie di chemioterapici, compresi i taxani, gli alcaloidi della vinca e i farmaci a base di platino.