Rocket Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato l'aggiunta di RP-A601 al portafoglio di terapia genica cardiaca di Rocket, nonché i punti salienti previsti per l'anno a venire, nell'ambito della pipeline di programmi di terapia genica lentivirale e AAV di livello mondiale dell'Azienda, mirati a malattie rare ematologiche e cardiovascolari. Questi annunci e le anticipazioni saranno presentati alla 41esima Conferenza Annuale J.P. Morgan Healthcare il 9 gennaio 2023 da Gaurav Shah, M.D., Amministratore Delegato di Rocket Pharma. RP-A601 per la cardiomiopatia aritmogena PKP2 è sulla buona strada per la presentazione IND nel secondo trimestre del 2023: L'ACM, o displasia aritmogena del ventricolo destro (ARVC), dovuta a varianti patogene della placofilina 2 (PKP2-ACM), è una cardiomiopatia ad alto rischio causata da mutazioni autosomiche dominanti nel gene PKP2.

L'ACM è caratterizzata da aritmie ventricolari frequenti e pericolose per la vita e da una miopatia ventricolare strutturale. I trattamenti disponibili non riescono ad affrontare la genetica di base e la biologia della malattia e non alterano la progressione della malattia. La PKP2-ACM colpisce circa 50.000 persone negli Stati Uniti e nell'Unione Europea.

La prova preclinica del concetto di un modello animale rilevante per la traduzione è stata dimostrata a seguito di studi sponsorizzati da Rocket con partner accademici della NYU Grossman School of Medicine. Gli studi preclinici con un modello di topo knockout PKP2 specifico per i cardiomiociti di ACM hanno valutato la prova iniziale del concetto e gli effetti dose-correlati dei vettori AAV, compresi la sopravvivenza, i benefici funzionali e anatomici. In particolare, gli studi hanno valutato la somministrazione di AAV a sette e 14 giorni dall'induzione del knockout di PKP2 e dalla successiva comparsa della malattia.

I risultati hanno dimostrato una maggiore sopravvivenza e una funzione cardiaca preservata nel modello murino PKP2 knockout. Il 100% dei topi adulti PKP2 knockout che hanno ricevuto RP-A601 sette giorni dopo l'induzione del knockout hanno dimostrato di sopravvivere per i cinque mesi di durata della valutazione, rispetto al 100% di mortalità entro il 50° giorno circa nei topi PKP2 knockout che hanno ricevuto il controllo della formulazione. I topi PKP2 knockout che hanno ricevuto RP-A601 sono stati osservati con una frazione di eiezione e un'area ventricolare destra conservate a 28 giorni, sostenute fino a cinque mesi.

Quattordici giorni dopo la somministrazione di RP-A601, i topi PKP2 knockout hanno dimostrato una robusta sopravvivenza con un grado simile di beneficio cardiaco a cinque mesi. RP-A601 è stato anche associato all'attenuazione delle PVC e delle aritmie indotte dall'isoproterenolo, che sono le principali componenti di morbilità dell'ACM. La produzione del prodotto farmaceutico GMP è stata completata ed è stato sviluppato un test di potenza.

Sulla base della forza dei dati farmacologici e tossicologici, Rocket prevede di depositare un IND nel secondo trimestre del 2023 per uno studio di Fase 1 multicentrico, di dose-escalation, che valuterà due dosi. RP-A501 per la malattia di Danon si muove verso lo studio pivotale di Fase 2 globale: I risultati di efficacia dello studio di Fase 1 continuano a dimostrare un miglioramento duraturo o una stabilizzazione dei parametri clinici nei pazienti affetti dalla Malattia di Danon trattati finora. In particolare, i miglioramenti e la stabilizzazione del peptide natriuretico cerebrale (BNP) e della classe New York Heart Association (NYHA) di questi pazienti sono in netto contrasto con gli aumenti del BNP e il deterioramento della classe NYHA osservati in un campione rappresentativo di pazienti pediatrici e adolescenti con storia naturale.

Questi dati sono stati presentati di recente alla FDA. Lo studio pivotale di Fase 2 rimane in pista per l'inizio nel secondo trimestre del 2023, sulla base delle interazioni in corso e produttive con la FDA. Le solide capacità di operazioni tecniche sono evidenziate dall'avanzamento della produzione interna di AAV cGMP presso l'impianto all'avanguardia di Rocket a Cranbury, N.J. Il completamento di due cicli di produzione interna ha portato a una sostanza farmacologica di alta qualità, che ha permesso di triplicare il numero di pazienti trattabili per lotto, di migliorare significativamente il rapporto tra particelle piene e vuote e di ottenere dati promettenti di comparabilità del prodotto rispetto al materiale di Fase 1 prodotto esternamente.