Sangamo Therapeutics, Inc. ha annunciato i dati preliminari aggiornati dello studio clinico STAAR di Fase 1/2 che valuta isaralgagene civaparvovec, o ST-920, un prodotto candidato alla terapia genica di sua proprietà per il trattamento della malattia di Fabry. Nel noto programma clinico di terapia genica nella malattia di Fabry, i dati di 24 pazienti hanno continuato a mostrare sicurezza duratura e dati preliminari di efficacia alla data di chiusura dei dati, che continuano a sottolineare il potenziale di isaralgagene civaparvovec come opzione di trattamento a dose singola per la malattia di Fabry. Risultati aggiornati dello Studio STAAR di Fase 1/2: Alla data di chiusura dei dati del 19 settembre 2023, sono stati somministrati 24 pazienti; alla data del trattamento, 13 (54%) erano in trattamento con ERT e 10 (42%) avevano una disfunzione renale da lieve a moderata al basale.

Sicurezza: Isaralgagene civaparvovec ha continuato ad essere generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni sono stati piressia, cefalea, COVID-19, affaticamento e nasofaringite (la maggior parte di grado 1/2, con una piressia di grado 3). Non si sono verificati innalzamenti della LFT post-dosaggio che richiedessero l'uso di steroidi.

Non sono stati somministrati steroidi profilattici o altri agenti immunomodulatori, come da protocollo. Efficacia (tutti i pazienti dosati): I pazienti trattati nelle fasi di incremento della dose e di espansione della dose hanno mostrato un'espressione sostenuta ed elevata dell'attività di ?-Gal A fino a tre anni nel paziente trattato più a lungo. I pazienti naïve o pseudo-naïve alla ERT che hanno ricevuto la dose (2,63 x 1013) hanno mostrato un'attività di ?-Gal A sostenuta e sovrafisiologica fino a quasi 500 giorni, con le riduzioni dei livelli plasmatici di globotriaosilsfingosina (liso-Gb3) osservate nei soggetti con i livelli al basale.

Tutti i 12 pazienti che hanno iniziato lo studio con la ERT e sono stati successivamente ritirati dalla ERT, sono rimasti senza ERT alla data di chiusura dei dati del 19 settembre 2023. 11 di questi pazienti hanno continuato a mostrare livelli sovrafisiologici di attività di -Gal A fino a 19 mesi per il paziente trattato più a lungo, con un paziente che ha mantenuto livelli fisiologici. Per gli otto pazienti trattati con ERT che hanno ricevuto la dose (2,63 x 1013), i livelli plasmatici di liso-Gb3 sono rimasti stabili dopo la sospensione dell'ERT fino a un anno.

La progressiva compromissione degli organi legata all'immunogenicità rimane un problema con la ERT. Sette pazienti avevano titoli misurabili di anticorpi totali (Ab) o neutralizzanti (Nab) contro ?-Gal A associati alla ERT al basale. Dopo la somministrazione, i titoli totali Ab o NAb sono diminuiti notevolmente in tutti i sette pazienti e sono diventati non rilevabili in cinque, ovvero nel 71% dei pazienti.

Isaralgagene civaparvovec non ha indotto anticorpi anti-?-Gal A nei pazienti sieronegativi. Efficacia (13 pazienti seguiti per 12 mesi o più): La funzione renale è rimasta stabile, come evidenziato da una pendenza media annualizzata del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) di -0,915 mL/min/1,73m2/anno. Sono stati registrati miglioramenti statisticamente significativi nella gravità della malattia nel punteggio Fabry Outcome Survey adattato all'età del Mainz Severity Score Index (FOS-MSSI) alla settimana 52 (p=0,0269).

Quattro pazienti hanno migliorato la loro categoria complessiva di malattia FOS-MSSI (ad esempio, migliorando dalla categorizzazione 'Moderata' a 'Lieve' della malattia di Fabry rispetto alla loro categoria di base) alla settimana 52. Tre di questi soggetti erano in trattamento con ERT al basale, dimostrando il potenziale beneficio clinico di isaralgagene civaparvovec rispetto allo standard di cura attualmente approvato. Sono stati riportati miglioramenti significativi nei punteggi della QoL della forma breve-36 (SF-36), con cambiamenti medi nei punteggi della componente Salute generale e della componente Fisica di 10,5 (p=0,0158) e 4,395 (p=0,0140), rispettivamente, alla settimana 52.

Per contesto, una variazione da 3 a 5 punti su qualsiasi punteggio SF-36 è la differenza minima clinicamente importante. Alla settimana 52 sono stati registrati anche miglioramenti significativi nella scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali (GSRS) rispetto al basale (p=0,0226). Nel complesso, l'azienda ritiene che questi dati sostengano il potenziale di isaralgagene civaparvovec come nuova opzione terapeutica promettente per i pazienti con malattia di Fabry precedentemente trattati e non trattati.

Dalla data di chiusura dei dati del 19 settembre 2023, sono stati somministrati altri quattro pazienti nella fase di espansione, per raggiungere un totale di 28 pazienti trattati, e un ulteriore paziente è stato ritirato dall'ERT. Tutti i 13 pazienti ritirati dalla ERT rimangono fuori dalla ERT al 5 febbraio 2024. Lo screening e l'arruolamento nello studio STAAR di Fase 1/2 sono stati completati e il dosaggio dei restanti pazienti arruolati è previsto per la prima metà del 2024.

L'Azienda sta rinviando ulteriori investimenti nella pianificazione di uno studio registrativo fino a quando non sarà assicurata una partnership di collaborazione o un finanziamento. Continuano le discussioni produttive con la FDA statunitense e altre autorità sanitarie sui percorsi di registrazione. Inoltre, un'altra presentazione orale e un poster al WorldSymposiumTM presenteranno i dati di farmacologia e sicurezza del lavoro non clinico dell'Azienda per isaralgagene civaparvovec.

I dati hanno dimostrato un'attività plasmatica ed epatica di ?-Gal A sovrafisiologica nei modelli murini, a sostegno del dosaggio clinico di Fase 1/2 e di una potenziale Fase 3.