Sangamo Therapeutics, Inc. ha annunciato i dati preclinici della sua variante brevettata del capside del virus adeno-associato (AAV), STAC-BBB, che ha dimostrato una robusta penetrazione della barriera emato-encefalica (BBB) e una forte espressione del transgene in tutto il sistema nervoso centrale (SNC) degli NHP quando è stato somministrato per via endovenosa a dosi clinicamente rilevanti, superando i risultati ottenuti da Sangamo per altre varianti note del capside neurotropico valutate nello studio. È importante notare che è stata osservata una potente repressione dei geni bersaglio nelle cellule cerebrali che esprimono il carico a dito di zinco, indicando che STAC-BBB potrebbe consentire lo sviluppo di farmaci genomici per trattare potenzialmente un'ampia gamma di malattie neurologiche. Sangamo intende utilizzare il nuovo capside STAC-BBB nei suoi programmi di proprietà della malattia da prioni e della tauopatia. Inoltre, STAC-BBB potrebbe potenzialmente sbloccare molteplici programmi di regolazione epigenetica in ambito neurologico che erano stati messi in pausa da Sangamo in attesa dell'identificazione di un capside adatto, compresi i programmi precedentemente in fase di sviluppo nell'ambito dei precedenti accordi di collaborazione di Sangamo con Biogen e Novartis.

Sangamo sta esplorando le strade per riprendere lo sviluppo di questi programmi internamente, a condizione di ricevere un finanziamento adeguato, o con nuovi potenziali collaboratori. Riassunto dei dati preclinici di STAC-BBB Negli studi su NHP, quando è stato somministrato per via endovenosa a dosi clinicamente rilevanti, STAC-BBB ha dimostrato il suo potenziale di essere un capside neurotropico leader. I punti salienti includono: Ampia copertura cerebrale.

Robusta penetrazione della BBB e diffusa espressione del transgene in tutto il cervello, comprese le regioni chiave che sono parte integrante delle malattie neurologiche umane come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la malattia di Huntington e la malattia da prioni. Tropismo cerebrale leader del settore. Ha mostrato un'espressione del transgene 700 volte superiore nei neuroni rispetto al capside di riferimento AAV9 e ha superato tutte le altre varianti di capside neurotropico note e pubblicate, valutate nello studio.

Trasduzione neuronale diffusa in tutti gli animali. STAC-BBB ha mediato una forte espressione del carico delle dita di zinco nei neuroni, il tipo di cellula chiave da colpire per il trattamento delle malattie neurologiche. Inoltre, i risultati sono stati dose-dipendenti e coerenti in tutti i NHP dello studio.

Repressione potente e diffusa dei geni bersaglio. La consegna di payloads a dita di zinco, abilitata dalla capsula, ha provocato la repressione dei geni prionici e tau in tutte le regioni cerebrali chiave, dimostrando il potenziale di modifica della progressione della malattia nella malattia prionica e nelle varie tauopatie. La visualizzazione dell'espressione genica nelle singole cellule cerebrali mediante RNAscope ha rivelato una repressione altamente potente della tau nei neuroni che esprimono il carico di dita di zinco in più regioni cerebrali.

De-targettizzazione desiderata del fegato e di altri organi periferici. La biodistribuzione del capside si è dimostrata arricchita nel sistema nervoso centrale e de-targettizzata dal fegato, dai gangli della radice dorsale (DRG) e da altri organi periferici. Questo profilo di biodistribuzione dimostrato da STAC-BBB è ottimale per un trattamento basato su AAV delle malattie neurologiche.

Profilo di sicurezza favorevole. STAC-BBB è stato ben tollerato nei NHP, senza riscontri patologici degni di nota legati al trattamento nel cervello, nel midollo spinale o nei tessuti periferici. Fabbricabile con processi standard e su scala.

L'azienda ritiene che STAC-BBB sia producibile su scala commerciale utilizzando processi di coltura cellulare e di purificazione standard, sia solubile con eccipienti noti e possa essere caratterizzato con le analisi disponibili. Sangamo prevede di presentare una domanda IND per il suo programma Nav1.7 per il dolore neuropatico cronico, che sfrutta un capside somministrato per via intratecale, nel quarto trimestre del 2024, e una domanda CTA per il suo programma per la malattia da prioni, che dovrebbe sfruttare il capside STAC-BBB, nel quarto trimestre del 2025, ognuno dei quali è soggetto a finanziamenti aggiuntivi. Sangamo intende anche riprendere lo sviluppo del suo programma sulla tau che sfrutta il capside STAC-BBB, con una presentazione IND prevista già nel quarto trimestre del 2025.