Stoke Therapeutics, Inc. ha annunciato che la FDA consentirà la somministrazione di una dose singola più elevata di STK-001 (70 mg) nel suo studio di Fase 1/2a MONARCH, attualmente in corso, su bambini e adolescenti con sindrome di Dravet. Questa nuova coorte di dosi singole di 70 mg in MONARCH integrerà la valutazione in corso di dosi multiple di 70 mg nello studio ADMIRAL. La sindrome di Dravet è un'epilessia genetica grave e progressiva, caratterizzata da crisi frequenti, prolungate e refrattarie che iniziano entro il primo anno di vita.

Le complicazioni della malattia spesso contribuiscono alla scarsa qualità di vita dei pazienti e di chi li assiste. Nonostante i farmaci antiepilettici disponibili, le crisi non sono adeguatamente controllate in oltre il 90% dei pazienti. STK-001 è un oligonucleotide antisenso (ASO) proprietario che Stoke sta sviluppando come primo potenziale nuovo farmaco per affrontare la causa genetica della sindrome di Dravet.

La sindrome di Dravet è un'epilessia genetica grave e progressiva, caratterizzata da crisi frequenti, prolungate e refrattarie, che iniziano entro il primo anno di vita. La sindrome di Dravet è difficile da trattare e ha una prognosi sfavorevole a lungo termine. Le complicazioni della malattia spesso contribuiscono a una scarsa qualità di vita dei pazienti e di chi li assiste.

Gli effetti della malattia vanno oltre le crisi epilettiche e spesso includono disabilità intellettiva, ritardi nello sviluppo, problemi di movimento e di equilibrio, disturbi del linguaggio e del linguaggio, difetti di crescita, anomalie del sonno, disturbi del sistema nervoso autonomo e disturbi dell'umore. La malattia è classificata come encefalopatia epilettica e dello sviluppo, a causa dei ritardi nello sviluppo e dei disturbi cognitivi associati alla malattia. Rispetto alla popolazione generale affetta da epilessia, le persone che vivono con la sindrome di Dravet hanno un rischio maggiore di morte improvvisa inaspettata nell'epilessia, o SUDEP.

Non esistono terapie modificanti la malattia approvate per le persone affette dalla sindrome di Dravet. Un bambino su 16.000 nasce con la sindrome di Dravet, che non è concentrata in una particolare area geografica o gruppo etnico. STK-001 è un nuovo farmaco sperimentale per il trattamento della sindrome di Dravet, attualmente in fase di valutazione negli studi clinici in corso.

Stoke ritiene che STK-001, un oligonucleotide antisenso (ASO) proprietario, abbia il potenziale di essere la prima terapia modificante la malattia che affronta la causa genetica della sindrome di Dravet. STK-001 è progettato per regolare l'espressione della proteina NaV1.1 sfruttando la copia non mutante (wild-type) del gene SCN1A per ripristinare i livelli fisiologici di NaV1.1, riducendo così sia la comparsa di crisi epilettiche che le comorbidità significative non convulsive. STK-001 ha ottenuto la designazione di farmaco orfano da parte della FDA e dell'EMA e la designazione di malattia rara pediatrica da parte della FDA come potenziale nuovo trattamento per la sindrome di Dravet.

Lo studio MONARCH è uno studio di Fase 1/2a in aperto su bambini e adolescenti di età compresa tra i 2 e i 18 anni che hanno una diagnosi accertata di sindrome di Dravet e che presentano una mutazione genetica nel gene SCN1A. Gli obiettivi primari dello studio sono la valutazione della sicurezza e della tollerabilità di STK-001, nonché la determinazione della farmacocinetica nel plasma e dell'esposizione nel liquido cerebrospinale. Un obiettivo secondario è valutare l'efficacia come trattamento antiepilettico aggiuntivo rispetto alla variazione percentuale rispetto al basale della frequenza delle crisi convulsive.

Stoke intende anche misurare gli aspetti non convulsivi della malattia, come la qualità della vita, come endpoint secondari. Lo studio ADMIRAL è uno studio di Fase 1/2a in aperto su bambini e adolescenti di età compresa tra i 2 e i <18 anni che hanno una diagnosi accertata di sindrome di Dravet e hanno evidenza di una mutazione genetica nel gene SCN1A. Gli obiettivi primari dello studio sono la valutazione della sicurezza e della tollerabilità di dosi multiple di STK-001, nonché la determinazione della farmacocinetica nel plasma e dell'esposizione nel liquido cerebrospinale.

Un obiettivo secondario è valutare l'effetto di dosi multiple di STK-001 come trattamento antiepilettico aggiuntivo rispetto alla variazione percentuale rispetto al basale della frequenza delle crisi convulsive. Stoke intende anche misurare gli aspetti non convulsivi della malattia, come lo stato clinico generale e la qualità della vita, come endpoint secondari. TANGO (Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output) è la piattaforma di ricerca proprietaria di Stoke.

L'applicazione iniziale di Stoke per questa tecnologia riguarda le malattie in cui una copia di un gene funziona normalmente e l'altra è mutata, chiamate anche aploinsufficienze. In questi casi, il gene mutato non produce la sua parte di proteina, causando la malattia. Utilizzando l'approccio TANGO e una profonda conoscenza della scienza dell'RNA, i ricercatori di Stoke progettano oligonucleotidi antisenso (ASO) che si legano al pre-mRNA e aiutano i geni funzionali (o wild-type) a produrre più proteine.

TANGO mira a ripristinare le proteine mancanti aumentando o alimentando la produzione di proteine u dai geni sani, compensando così la copia mutante del gene.