Ultragenyx Pharmaceutical Inc. ha annunciato che tutti i pazienti sono stati arruolati negli studi di Fase 3 Orbit e Cosmic che valutano setrusumab (UX143) in pazienti pediatrici e giovani adulti con osteogenesi imperfetta (OI). La parte pivotale di Fase 3 dello studio Orbit ha randomizzato 158 pazienti di età compresa tra 5 e 25 anni, mentre lo studio Cosmic ha completato l'arruolamento di 66 pazienti di età compresa tra 2 e < 7 anni. I dati presentati al Meeting Annuale 2023 dell'American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), relativi alla parte di Fase 2 dello studio Orbit, hanno dimostrato che il trattamento con setrusumab ha ridotto il tasso mediano di fratture annualizzato del 67% e questa riduzione è stata associata a miglioramenti continui, ampi e significativi, della densità minerale ossea (BMD).

Setrusumab è stato generalmente ben tollerato, senza eventi avversi gravi (SAE) correlati al farmaco e senza segnalazioni di ipersensibilità correlate al farmaco. Ulteriori dati di sicurezza ed efficacia a più lungo termine della Fase 2 dello studio Orbit sono attesi nella seconda metà del 2024. Ultragenyx sta sviluppando setrusumab in pazienti pediatrici e giovani adulti nei sottotipi I, III e IV di OI con due studi di fase avanzata: lo studio pivotale di Fase 2/3 Orbit e lo studio di Fase 3 Cosmic.

Lo studio globale di Fase 2/3 Orbit, senza soluzione di continuità, sta valutando l'effetto di setrusumab sul tasso di fratture cliniche in pazienti di età compresa tra 5 e 25 anni. Nella parte di Fase 2, 24 pazienti sono stati randomizzati 1:1 per ricevere setrusumab a uno dei due dosaggi per determinare la strategia di dosaggio ottimale per la Fase 3. La parte pivotale di Fase 3 dello studio ha arruolato altri 158 pazienti in 45 siti in 11 Paesi, con soggetti randomizzati 2:1 a ricevere setrusumab o placebo, e con un endpoint primario di efficacia costituito dal tasso annualizzato di fratture cliniche. Tutti i pazienti passeranno a un periodo di estensione e riceveranno setrusumab in aperto dopo il completamento dell'analisi primaria di Fase 3.

Lo studio globale di Fase 3 Cosmic è uno studio in aperto, randomizzato, attivo e controllato su pazienti di età compresa tra 2 e < 7 anni. I pazienti sono randomizzati 1:1 a ricevere setrusumab o la terapia con bifosfonati per via endovenosa (IV-BP) per valutare la riduzione del tasso di fratture totali. Lo studio Cosmic ha arruolato 66 pazienti in 21 siti in 7 Paesi.

Sono previste fino a due analisi intermedie per lo studio Orbit, e la prima è prevista entro la fine dell'anno o all'inizio del 2025, in base ai tempi di arruolamento. La prima analisi avrà una soglia rigorosa di p = 0,001. Se la soglia non viene raggiunta, si svolgerà una seconda analisi intermedia pochi mesi dopo, seguita da un'analisi finale a 18 mesi.

Le analisi intermedie non saranno comunicate all'azienda dal comitato di monitoraggio dei dati, a meno che non siano positive. In caso di analisi intermedia positiva, i pazienti completeranno una visita finale prima di passare allo studio di estensione in aperto e alla comunicazione dei risultati principali. Informazioni sull'osteogenesi imperfetta (OI): L'osteogenesi imperfetta (OI) comprende un gruppo di disturbi genetici che hanno un impatto sul metabolismo osseo.

Circa l'85-90% dei casi di OI sono causati da varianti genetiche nei geni COL1A1 o COL1A2, che determinano una riduzione o un'anomalia del collagene e cambiamenti nel metabolismo osseo. Le mutazioni del collagene nell'OI possono provocare una maggiore fragilità ossea, che contribuisce a un alto tasso di fratture. I pazienti con OI presentano anche una produzione inadeguata di nuovo osso e un eccesso di riassorbimento osseo, con conseguente diminuzione della densità minerale ossea, fragilità e debolezza ossea.

L'OI può anche portare a deformità ossee, curvatura anomala della colonna vertebrale, dolore, diminuzione della mobilità e bassa statura. Non esistono trattamenti approvati a livello globale per l'OI, che colpisce circa 60.000 persone in aree geografiche commercialmente accessibili. Informazioni su Setrusumab (UX143): Setrusumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce la sclerostina, un regolatore negativo della formazione ossea.

Si prevede che il blocco della sclerostina aumenti la formazione di nuovo osso, la densità minerale ossea e la forza ossea nell'OI. In modelli murini di OI, è stato dimostrato che l'uso di anticorpi anti-sclerostina aumenta la formazione ossea, migliora la massa ossea a livelli normali e aumenta la forza ossea nei test di forza di frattura a livelli normali. Nel 2019 Mereo BioPharma ha completato lo studio di Fase 2b di ricerca della dose (ASTEROID) per setrusumab in 112 adulti con OI.

Lo studio ASTEROID ha dimostrato che il trattamento con setrusumab ha avuto un effetto chiaro, dose-dipendente e statisticamente significativo sulla formazione ossea e sulla densità ossea in più siti anatomici tra i partecipanti adulti con OI. Ultragenyx e Mereo BioPharma stanno collaborando allo sviluppo di setrusumab a livello globale, sulla base dell'accordo di collaborazione e licenza tra le parti. Le aziende hanno sviluppato un programma completo in fase avanzata per continuare lo sviluppo di setrusumab in pazienti pediatrici e giovani adulti nei sottotipi I, III e IV di OI.