Ultragenyx Pharmaceutical Inc. ha annunciato i dati che dimostrano che il trattamento con la terapia genica AAV UX111 (ABO-102) ha portato a una diminuzione rapida e sostenuta dei livelli di eparan solfato (HS) nel liquido cerebrospinale (CSF) nei pazienti con la sindrome di Sanfilippo di tipo A (MPS IIIA) e che la riduzione sostenuta dell'esposizione all'HS nel CSF nel tempo è stata correlata a un miglioramento dello sviluppo cognitivo a lungo termine. Questi dati provengono dal gruppo intention to treat modificato (mITT) dello studio pivotal Transpher A (N=17). I risultati di questo studio e i dati aggiuntivi dello studio di follow-up a lungo termine per questi soggetti saranno presentati al WORLDSymposium?

2024, il 20° meeting annuale di ricerca che si terrà dal 4 al 9 febbraio a San Diego. Dopo il trattamento con UX111 (3x1013 vg/kg), i livelli di CSF-HS sono diminuiti entro il primo mese successivo al trattamento in tutti i pazienti. 8 dei 17 pazienti del gruppo mITT che hanno raggiunto i 24 mesi post-trattamento hanno ottenuto una riduzione percentuale media complessiva dal basale del 51% (p < 0,0001).

Un modo alternativo per valutare il CSF-HS consiste nell'esaminare la riduzione dell'esposizione al CSF HS nel tempo dopo la somministrazione di UX111, utilizzando l'area sotto la curva (AUC) normalizzata nel tempo. I 17 pazienti del gruppo mITT avevano un follow-up medio di 29 mesi (range = 11,3-60 mesi). C'è stata una riduzione media dell'esposizione all'HS nel liquor del 63% (p < 0,0001) utilizzando l'AUC normalizzata nel tempo.

Questo tipo di analisi incorpora tutte le riduzioni post-baseline di CSF-HS disponibili al momento del taglio dei dati (agosto 2023) e consente di quantificare in modo robusto l'effetto del trattamento di UX111 sulla riduzione dell'esposizione tossica di CSF HS nel tempo. La funzione cognitiva è stata misurata utilizzando i punteggi grezzi cognitivi Bayley-III (BSITD-IIID) ed è stato calcolato un tasso di cambiamento annuale stimato (EYC) per riflettere un tasso di cambiamento specifico del paziente nei punteggi grezzi cognitivi BSITD-III dopo il trattamento con UX111. Al momento del cut-off dei dati, l'EYC individuale nei punteggi cognitivi grezzi mostrava un tasso di cambiamento positivo che indicava stabilità o guadagni rispetto al basale in 16 dei 17 pazienti durante la finestra prevista di plateau nel declino, definita come >30 mesi di età.

C'è stata una correlazione statisticamente significativa tra l'esposizione all'HS CSF e l'EYC nel punteggio grezzo cognitivo, che è stata mantenuta con e senza l'aggiustamento per l'età, con un coefficiente di correlazione dell'ordine di rango di Spearman di -0,64 (p=0,0076) e -0,72 (p=0,0011), rispettivamente. In particolare, 15 dei 17 pazienti hanno avuto sia una riduzione dell'esposizione all'HS tossico nel liquor che un miglioramento della funzione cognitiva. Gli eventi avversi correlati al trattamento più frequentemente riportati fino ad oggi sono stati gli innalzamenti degli enzimi epatici e la maggior parte di questi eventi sono stati di gravità lieve (Grado 1) o moderata (Grado 2).

L'unico evento avverso correlato al trattamento = Grado 3 riportato finora è stato un evento di aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) che si è risolto, un effetto noto della terapia genica AAV. Lo studio Transpher A ha arruolato e trattato 28 pazienti in 3 Coorti di dosaggio in 5 siti in 3 Paesi. La Coorte 3 ad alta dose (3x1013 vg/kg) è composta da 22 pazienti, e 17 sono nel gruppo mITT. Il gruppo mITT è definito come pazienti di età compresa tra 0 e 2 anni, oppure pazienti di età superiore a 2 anni con un quoziente di sviluppo cognitivo di 60 o superiore al momento dell'arruolamento.

Questi pazienti hanno ricevuto la dose più alta di UX111. I soggetti che hanno completato lo studio Transpher A sono stati invitati a iscriversi a uno studio di follow-up a lungo termine. Al momento del cut-off dei dati, 15 dei 17 pazienti avevano almeno 2,5 anni di età e 6 dei 17 avevano più di cinque anni.

La durata media del follow-up post-trattamento è stata di 29 mesi. Entrambi gli studi sono in corso e i pazienti continueranno ad essere seguiti per un minimo di 5 anni dopo il trattamento con UX111.