Vincerx Pharma, Inc. ha annunciato i promettenti risultati clinici di uno studio di Fase 1 sponsorizzato dal NIH su enitociclib in combinazione con venetoclax e prednisone per il trattamento del linfoma recidivato/refrattario. Informazioni su Enitociclib: Enitociclib è un inibitore CDK9 altamente selettivo che impedisce l'attivazione della RNA polimerasi II, con conseguente riduzione degli oncogeni noti MYC e MCL1 (Frigault 2023). Attualmente è in corso uno studio di Fase 1 di accelerazione della dose (NTC05371054), in collaborazione con i National Institutes of Health, che valuta la combinazione di enitociclib, venetoclax e prednisone in DLBCL e PTCL.

Due pazienti su tre (67%) con PTCL hanno avuto una risposta migliore di PR. Un soggetto con linfoma angioimmunoblastico a cellule T trattato con il primo livello di dose di enitociclib ha avuto una PR con una riduzione del 91% del carico tumorale e rimane in studio per il follow-up. Un secondo soggetto con PTCL che ha ricevuto la seconda dose di enitociclib rimane in studio con un PR con una riduzione dell'86% delle lesioni polmonari e la risoluzione delle lesioni cutanee.

Inoltre, nella coorte della seconda dose di enitociclib, un paziente con DH-DLBCL ha ottenuto una PR dopo un solo ciclo di trattamento? evidenziando il tasso di risposta più rapido con la combinazione, rispetto alla monoterapia con enitociclib. Gli sperimentatori sono soddisfatti del profilo di sicurezza di questa nuova combinazione (finora non è stata osservata alcuna DLT) e continuano l'arruolamento. Gli studi clinici in fase iniziale (n=95) su pazienti con neoplasie ematologiche e tumori solidi hanno fornito la prova di concetto della monoterapia con enitociclib.

Ulteriori studi di combinazione saranno determinati in base al finanziamento/supporto dei partner. Informazioni su VIP236: VIP236, il primo coniugato di piccole molecole di farmaci (SMDC) della piattaforma VersAptx, è composto da un legante dell'integrina avß3, un legante dell'elastasi neutrofila scisso nel microambiente tumorale e un carico utile di camptothecin ottimizzato per un'elevata permeabilità e un basso efflusso. VIP236 è stato progettato per fornire il suo carico utile ai tumori avanzati/metastatici che esprimono avß3. I dati preclinici mostrano una maggiore efficacia, indipendente dallo stato HER2, in modelli di cancro gastrico derivati da pazienti e da linee cellulari, rispetto a ENHERTU®, un ADC approvato.

VIP236 è in fase di valutazione in uno studio di Fase 1 di dose-escalation che tratta pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici (NTC05371054). Poiché VIP236 è un farmaco di prima classe, lo studio di Fase 1 sta valutando diversi schemi di dosaggio. Ad oggi, 15 pazienti con malattia avanzata o metastatica recidivata o refrattaria alle cure standard hanno ricevuto VIP236; il profilo di sicurezza iniziale del dosaggio una volta ogni tre settimane è promettente.

Questo programma mostra anche i primi segni di attività clinica. L'azienda prevede di presentare i dati preliminari della sperimentazione clinica all'inizio del 2024. Informazioni su VIP943: VIP943, il primo ADC della piattaforma VersAptx, è costituito da un anticorpo anti-CD123, da un linker unico scisso intracellularmente dalla legumina e da un nuovo payload di inibitore della proteina del fuso della chinesina (KSPi) potenziato con la tecnologia CellTrapper®.

Il maggiore indice terapeutico ha il potenziale di affrontare le sfide associate a molti ADC, migliorando l'efficacia e riducendo le tossicità gravi. VIP943 è in uno studio di Fase 1 di dose-escalation che valuta i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata/refrattaria, sindrome mielodisplastica e leucemia linfoblastica acuta a cellule B che hanno esaurito le opzioni terapeutiche standard (NCT06034275). I dati farmacocinetici preliminari della prima coorte mostrano bassi livelli di payload non coniugato (VIP716) nella circolazione, come previsto dagli esperimenti preclinici.

Il ridotto rilascio aspecifico del carico utile è una delle tante caratteristiche ingegnerizzate in VIP943 per aumentare l'indice terapeutico rispetto alle tecnologie esistenti. L'azienda prevede di espandersi in altre indicazioni CD123-positive, tra cui la LAM mutata in TP53, sia come monoterapia che in combinazione, man mano che si generano dati di sicurezza ed efficacia. I dati preliminari di Fase 1 sono attesi per la metà del 2024.

Informazioni sulla piattaforma VersAptx: VersAptx è una piattaforma di bioconiugazione di nuova generazione, versatile e adattabile. La natura modulare di questa piattaforma innovativa consente di combinare diverse tecnologie di targeting, linker e payload per sviluppare bioconiugati su misura per affrontare diverse biologie tumorali. Con questa piattaforma si possono usare anticorpi e piccole molecole per colpire diversi antigeni tumorali, i linker possono essere progettati per ridurre il rilascio aspecifico del carico utile, per scindere a livello intracellulare o extracellulare e per coniugare carichi utili singoli o multipli, e i carichi utili possono essere progettati con una permeabilità ridotta usando la tecnologia CellTrapper® per garantire l'accumulo nelle cellule tumorali o per essere permeabili per il rilascio nel microambiente tumorale.

La piattaforma VersAptx consente di ottimizzare queste tecnologie per un bersaglio specifico e di sviluppare bioconiugati progettati per affrontare le sfide di sicurezza ed efficacia di molti ADC e le esigenze dei pazienti oncologici.