Vincerx Pharma, Inc. ha presentato un poster con i dati preclinici del trattamento monoterapico con VIP236 in modelli di topi PDX e PDX metastatici in diversi tipi di tumore, in occasione della Riunione Annuale 2023 dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro (AACR). VIP236 è un SMDC di prima classe con un design su misura per trattare efficacemente i pazienti con cancro aggressivo e metastatico. VIP236 si lega all'integrina V b3 attivata, consentendo un homing specifico al tumore, e viene scisso in modo efficiente dall'elastasi neutrofila (NE).

Entrambe le proteine sono presenti nel microambiente tumorale (TME), sono altamente espresse nei tumori metastatici avanzati e sono associate a una prognosi sfavorevole. L'attività antitumorale si verifica dopo un rilascio specifico e mirato di un carico utile ottimizzato di CPT da parte della NE nel TME. Una volta che il carico utile ottimizzato CPT penetra e si accumula nella cellula, inibisce la topoisomerasi 1 (TOP1), causando danni al DNA e portando alla morte cellulare.

Il nuovo carico utile ottimizzato CPT di VIP236 è stato progettato per un'elevata permeabilità con un basso potenziale di efflusso attivo, per superare la resistenza mediata dal trasportatore osservata con SN38, il metabolita attivo dell'irinotecan, che è anche un CPT. La presentazione del poster, intitolata, VIP236: un coniugato farmacologico a piccole molecole con un carico utile ottimizzato di camptothecin ha un'attività significativa in modelli di cancro metastatico e derivati da pazienti, presentata da Beatrix Stelte-Ludwig, Ph.D., Vincerx Pharma GmbH, Monheim, Germania, comprende: In un modello PDX di carcinoma mammario metastatico ortotopico, l'analisi immunoistochimica ha rivelato un aumento della colorazione di avß3 ed elastasi dopo il trattamento con VIP236, mentre l'espressione di TOP1 è rimasta stabile. Questi risultati suggeriscono che VIP236 ha una potenziale attività antineoplastica in vari tipi di cancro avanzato e metastatico.

Il meccanismo d'azione della CPT ottimizzata di VIP236 è caratterizzato dall'inibizione di TOP1, che porta al danno al DNA e, in ultima analisi, alla morte cellulare. Il danno al DNA può essere misurato dalla fosforilazione di H2Ax. La fosforilazione di ?H2Ax, dipendente dal tempo e dal trattamento, nelle cellule della linea cellulare SNU16 derivata dal modello murino, ha confermato l'inibizione TOP1 on-target del payload CPT ottimizzato liberato da VIP236 e il conseguente danno al DNA.

VIP236 è stato efficace in un modello PDX di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), con CR durature. Risposte parziali e malattie stabili sono state osservate nei modelli PDX di colon, renale e TNBC. Inoltre, il trattamento con VIP236 ha indotto una significativa inibizione della crescita tumorale in un modello PDX CRC metastatico al fegato e una riduzione significativa delle metastasi polmonari e cerebrali in un modello PDX TNBC ortotopico.

La riduzione delle metastasi cerebrali suggerisce il successo della penetrazione di VIP236 nella barriera emato-encefalica. Nei modelli di tumore PDX gastrico, il trattamento con VIP236 ha mostrato una significativa inibizione della crescita tumorale rispetto all'ADC anti-HER2 approvato, ENHERTU® (trastuzumab deruxtecan), indipendentemente dai livelli di espressione di HER2. Risultati simili sono stati osservati in un modello di topo derivato da una linea cellulare (HER2neg SNU16).

VIP236 è attualmente in fase di valutazione in uno studio di fase 1 di dose-escalation in pazienti con tumori solidi avanzati (NCT05712889).