Allogene Therapeutics, Inc. ha annunciato la pubblicazione di un caso clinico in Molecular Therapy di un unico paziente trattato con ALLO-501A che ha presentato un riarrangiamento cromosomico. I risultati di questa relazione fanno avanzare la comprensione della presenza di variabilità genomica a livello cromosomico nei linfociti maturi, ampliando le conoscenze nel campo della terapia genica e cellulare. Lo sviluppo di prodotti CAR T off-the-shelf (allogenici) che utilizzano cellule di donatori sani ha il potenziale di rendere le terapie CAR T scalabili e accessibili a più pazienti.

L'editing genico è una tecnica comune utilizzata per creare cellule CAR T allogeniche e altri candidati alla terapia cellulare ingegnerizzata. L'editing genico ha il potenziale di indurre inversioni cromosomiche come conseguenza della ricombinazione genetica post-cancellazione. Il rapporto sul caso dell'Azienda descrive un'inversione del cromosoma 14 in un paziente trattato con cellule modificate geneticamente.

La cautela iniziale relativa a questo caso ha portato a una sospensione clinica da parte della Food and Drug Administration (FDA) nell'ottobre 2021 degli studi clinici AlloCAR T dell'Azienda. Un'indagine approfondita ha concluso che l'inversione cromosomica non era correlata all'editing genico TALEN® o al processo di produzione di Allogene e non aveva alcun significato clinico, con conseguente revoca della sospensione clinica tre mesi dopo. L'indagine riguardava una popolazione di cellule CAR T allogeniche contenenti un'inversione del cromosoma 14, rilevata incidentalmente 47 giorni dopo la somministrazione di ALLO-501A.

Il riarrangiamento non era rilevabile nei lotti di produzione utilizzati per trattare il paziente o in qualsiasi altro lotto prodotto da Allogene. L'analisi molecolare approfondita dell'inversione, che era distante dai siti di modifica del gene TALEN o di inserzione del vettore lentivirale, ha rivelato che i punti di rottura sono stati mappati su siti genomici ben noti per essere utilizzati dai percorsi di ricombinazione delle cellule B e T, indicando che l'inversione era il risultato della normale biologia delle cellule T. È stata intrapresa un'ampia indagine e l'inversione non è stata rilevata in nessun altro campione di pazienti valutato da Allogene in questo e in altri studi.

Il rapporto ha inoltre concluso che l'inversione si è verificata spontaneamente dopo l'infusione di ALLO-501A. Non c'erano prove che l'espansione di questo clone fosse la conseguenza dell'inversione e non è stato attribuito alcun significato clinico all'evento. Nell'ottobre 2022, Allogene ha avviato il primo studio clinico di fase 2 potenzialmente pivotal CAR T allogenico di ALLO-501A (studio ALPHA2) in pazienti con LBCL r/r.