Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ha annunciato ulteriori risultati intermedi positivi per la parte in corso della dose singola ascendente dello studio di Fase 1 di ALN-APP, una terapia RNAi sperimentale che ha come bersaglio la proteina precursore dell'amiloide (APP) in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Alzheimer e dell'angiopatia amiloide cerebrale (CAA). I dati sono stati presentati oggi in una sessione di late-breaker alla 16esima conferenza Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD), che si terrà dal 24 al 27 ottobre 2023, a Boston, MA. ALN-APP è il primo programma in fase clinica che utilizza la piattaforma proprietaria C16-siRNA coniugata di Alnylam per la somministrazione al sistema nervoso centrale (SNC) e la prima terapia RNAi sperimentale a dimostrare il silenziamento genico nel cervello umano.

ALN-APP è sviluppato in collaborazione con Regeneron. Venti pazienti sono stati arruolati in tre coorti a dose singola nella Parte A dello studio di Fase 1 in corso nei pazienti con malattia di Alzheimer in fase iniziale. In questo studio fino ad oggi, le dosi singole in cieco di ALN-APP, che vengono somministrate mediante iniezione intratecale, sono state ben tollerate.

Tutti gli eventi avversi sono stati di gravità lieve o moderata. I biomarcatori di sicurezza del liquido spinale cerebrale (CSF), i laboratori di routine e il biomarcatore esplorativo catena leggera del neurofilamento (NfL) continuano a non mostrare tendenze preoccupanti. I pazienti trattati con una dose singola di 75 mg di ALN-APP hanno sperimentato una riduzione rapida e sostenuta nel liquor sia dell'APPa solubile (sAPPa) che dell'APPß solubile (sAPPß), biomarcatori dell'impegno del bersaglio, con riduzioni massime dell'84% e del 90%, rispettivamente.

Questi effetti sono stati altamente duraturi, con riduzioni medie di sAPPa e sAPPß del 33% e 39%, rispettivamente, a 10 mesi dopo una singola dose di 75 mg. I dati disponibili sui biomarcatori esplorativi legati alla malattia hanno mostrato solide riduzioni nel liquor di Aß42 e Aß40, le forme solubili dei peptidi amiloidogenici che si aggregano in depositi amiloidi nell'AD e nella CAA. A due mesi dalla dose singola di 75 mg di ALN-APP, le riduzioni medie di Aß42 e Aß40 nel liquor erano rispettivamente del 49% e del 71%.

Ulteriori esplorazioni di dosi singole di ALN-APP sono in corso nella Parte A. Inoltre, è stato somministrato il primo paziente nella Parte B, la parte a dosi multiple dello studio. La Parte B è stata precedentemente avviata in Canada e ora ha ricevuto tutte le approvazioni necessarie per procedere nel Regno Unito e nei Paesi Bassi. La parte dello studio a dosi multiple rimane in attesa clinica parziale negli Stati Uniti, a causa dei risultati osservati negli studi di tossicologia cronica non clinica.

Il successo della traduzione sull'uomo della piattaforma del coniugato C16-siRNA sta sbloccando un portafoglio più ampio di programmi CNS. Oltre ad ALN-APP, Alnylam e Regeneron hanno individuato 10 obiettivi nel sistema nervoso centrale nell'ambito della loro collaborazione esclusiva, istituita nel 2019, per la scoperta di terapie RNAi per le malattie del sistema nervoso centrale e oculari. Informazioni sullo studio di Fase 1 di ALN-APP: Lo studio di Fase 1 è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, gli effetti farmacocinetici e farmacodinamici di ALN-APP in pazienti con malattia di Alzheimer ad esordio precoce (EOAD). Lo studio è condotto in due parti: fase a dose singola ascendente (Parte A) e fase a dose multipla (Parte B) nei pazienti con EOAD.

L'arruolamento previsto per questo studio è di 60 pazienti. Informazioni su ALN-APP: ALN-APP è una terapia RNAi sperimentale, somministrata per via intratecale, che ha come obiettivo la proteina precursore dell'amiloide (APP), in fase di sviluppo per il trattamento della malattia di Alzheimer (AD) e dell'angiopatia amiloide cerebrale (CAA). Le mutazioni genetiche che aumentano la produzione di APP o alterano il suo clivaggio causano l'AD precoce, il CAA precoce o entrambi.

ALN-APP è progettato per ridurre l'APP mRNA nel sistema nervoso centrale (SNC), per diminuire la sintesi della proteina APP e di tutti i prodotti di scissione intracellulari ed extracellulari derivati dall'APP, compresa l'amiloide beta (Aß). Si prevede che la riduzione della produzione di proteina APP riduca la secrezione di peptidi Aß che si aggregano in depositi amiloidi extracellulari e riduca i prodotti di scissione APP intraneuronali che innescano la formazione di grovigli neurofibrillari e causano la disfunzione neuronale nella malattia di Alzheimer. ALN-APP è il primo programma che utilizza la tecnologia proprietaria di coniugazione C16-siRNA di Alnylam, che consente una migliore consegna alle cellule del sistema nervoso centrale.

Questo programma viene sviluppato in collaborazione con Regeneron Pharmaceuticals. La sicurezza e l'efficacia di ALN-APP non sono state valutate dalla FDA, dall'EMA o da altre autorità sanitarie. Sulla malattia di Alzheimer: La malattia di Alzheimer (AD) è la malattia neurodegenerativa più comune e la forma più diffusa di demenza, che colpisce oltre 30 milioni di persone in tutto il mondo.

L'AD è caratterizzata da una progressiva perdita di memoria e declino cognitivo, con accumulo neuropatologico di placche amiloidi, grovigli neurofibrillari e neuroinfiammazione, con conseguente atrofia cerebrale significativa. La progressione della malattia comporta una progressiva perdita di indipendenza, un aumento del carico assistenziale, l'istituzionalizzazione e la morte prematura. La malattia di Alzheimer ad esordio precoce (EOAD) si riferisce a un sottogruppo di AD con insorgenza dei sintomi prima dei 65 anni, che rappresenta circa il 4%-6% di tutte le AD.

L'EOAD è la causa principale di demenza nelle persone più giovani ed è una causa significativa di disabilità e mortalità precoce. Le opzioni terapeutiche disponibili comprendono il trattamento sintomatico e il trattamento per ridurre i depositi di amiloide nel cervello. Attualmente non esistono trattamenti disponibili che abbiano dimostrato di arrestare o invertire la progressione della malattia.

Informazioni sull'RNAi: L'RNAi (interferenza dell'RNA) è un processo cellulare naturale di silenziamento genico che rappresenta una delle frontiere più promettenti e in rapida evoluzione della biologia e dello sviluppo di farmaci. La sua scoperta è stata annunciata come "una grande scoperta scientifica che avviene una volta ogni dieci anni circa" ed è stata riconosciuta con l'assegnazione del Premio Nobel 2006 per la Fisiologia o la Medicina.

Sfruttando il processo biologico naturale dell'RNAi che si verifica nelle nostre cellule, una nuova classe di farmaci noti come RNAi terapeutici è ora una realtà. I piccoli RNA interferenti (siRNA), le molecole che mediano l'RNAi e che costituiscono la piattaforma terapeutica RNAi di Alnylam, funzionano a monte dei farmaci odierni, silenziando in modo potente l'RNA messaggero (mRNA) - i precursori genetici - che codifica per le malattie.

che codificano per le proteine che causano la malattia o il percorso della malattia, impedendo così la loro produzione. Si tratta di un approccio rivoluzionario che ha il potenziale di trasformare la cura dei pazienti con malattie genetiche e di altro tipo.