Aptose Biosciences Inc. ha annunciato il dosaggio in monoterapia di 120 mg dei pazienti nello studio clinico APTIVATE di Fase 1/2 di tuspetinib (precedentemente HM43239), un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) orale, agnostico rispetto alla mutazione, in fase di sviluppo per il trattamento dei pazienti con leucemia mieloide acuta (R/R AML) recidivata o refrattaria. Parallelamente, è stata ottenuta un'altra risposta clinica da un paziente con LMA R/R che ha ricevuto 40 mg di tuspetinib una volta al giorno per via orale nello studio originale di esplorazione della dose, la seconda risposta nella coorte di 40 mg a basso dosaggio lanciata di recente. Tuspetinib, un agente orale una volta al giorno progettato per colpire simultaneamente SYK, JAK1/2, FLT3 e altre chinasi operanti nella LAM, finora come monoterapia ha fornito in modo sicuro molteplici remissioni complete e risposte cliniche attraverso quattro livelli di dose (40 mg, 80 mg, 120 mg e 160 mg) in pazienti affetti da LAM che in precedenza avevano fallito con la chemioterapia, gli inibitori di BCL2, gli agenti ipometilanti, gli inibitori di FLT3 e i trapianti di cellule staminali ematopoietiche.

I dati sono stati presentati il mese scorso al meeting annuale della Società Americana di Ematologia (ASH) del 2022 dal ricercatore principale Naval G. Daver, M.D., Professore Associato presso il Dipartimento di Leucemia dell'MD Anderson Cancer Center, dimostrando che tuspetinib fornisce risposte in un solo agente, senza mielosoppressione prolungata o tossicità pericolose per la vita, in questi pazienti AML recidivati o refrattari, molto malati e pesantemente pretrattati. Le risposte sono state osservate in un'ampia gamma di popolazioni definite dalle mutazioni, comprese quelle con forme mutate di NPM1, MLL, TP53, NRAS, KRAS, DNMT3A, RUNX1, FLT3 wild-type, FLT3 mutato ITD o TKD, vari fattori di splicing e altri geni. È importante notare che Aptose ha chiarito una logica per il profilo di sicurezza superiore di tuspetinib.

Mentre diversi inibitori della chinasi richiedono esposizioni elevate che esercitano una soppressione quasi completa di un singolo bersaglio per suscitare risposte, questi agenti spesso causano una tossicità aggiuntiva perché provocano anche un'ampia inibizione di quel bersaglio nelle cellule normali. Al contrario, tuspetinib sopprime simultaneamente una piccola serie di percorsi guidati da chinasi, critici per la leucemogenesi. Di conseguenza, tuspetinib ottiene risposte cliniche a esposizioni più basse con una minore soppressione complessiva di ciascun percorso, evitando così molte delle tossicità osservate con gli agenti concorrenti.

Lo studio di espansione APTIVATE è progettato per confermare l'attività della monoterapia attraverso l'arricchimento dei pazienti di specifiche popolazioni di LMA con mutazioni definite, compresi i pazienti mutanti TP53 e i pazienti mutanti FLT3 che hanno fallito con un precedente inibitore FLT3, come sostenuto dalla designazione fast-track dell'FDA e da un tasso di risposta clinicamente significativo fino ad oggi. Nello studio di espansione APTIVATE, tuspetinib sarà testato anche in combinazione con venetoclax.