Assembly Biosciences, Inc. ha annunciato i promettenti risultati intermedi di efficacia, sicurezza e farmacocinetica (PK) di due studi clinici in corso dei suoi inibitori del core dell'HBV di nuova generazione, uno studio clinico di Fase 1b di ABI-H3733 (3733) e uno studio clinico di Fase 1a di ABI-4334 (4334). Assembly Bio ha progettato specificamente 3733 e 4334 per ottimizzare la potenza sia contro la produzione di nuovi virus (primo meccanismo) sia contro la formazione di DNA circolare chiuso covalentemente (cccDNA), il serbatoio virale (secondo meccanismo). Entrambi i composti hanno dimostrato una potenza significativamente maggiore in fase preclinica contro entrambi i meccanismi, rispetto agli inibitori del nucleo di prima generazione.

Questa maggiore potenza, in particolare contro la formazione di cccDNA, è fondamentale per la strategia di Assembly Bio contro l'HBV, che mira a portare terapie e cure definitive per coloro che vivono con l'infezione cronica da HBV (cHBV). I risultati completi di questi studi clinici, quando saranno disponibili, insieme agli studi non clinici e di tossicità cronica in corso, informeranno la futura pianificazione dello sviluppo clinico per i programmi di inibitori core di prossima generazione di Assembly Bio. Studio di Fase 1b per 3733 u Studio ABI-H3733-102: lo studio clinico di Fase 1b in corso è uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo, che valuta la sicurezza, la PK e l'attività antivirale di 3733, compresi i cambiamenti nell'HBV DNA e in altri parametri virali associati al trattamento con 3733 in adulti con infezione da cHBV naïve al trattamento o fuori trattamento. I pazienti sono stati randomizzati 8:2 tra la nuova formulazione in compresse di 3733 e il placebo per un periodo di 28 giorni.

La popolazione di pazienti per i dati qui inclusi è costituita principalmente da pazienti negativi all'e-antigene. Lo studio rimane in cieco esterno, quindi non vengono forniti i dati dei singoli pazienti. La dose selezionata per la prima coorte è stata di 50 mg.

Data la potente attività antivirale osservata a 50 mg, per la seconda coorte è stata selezionata una dose di 25 mg per esplorare ulteriormente la curva di risposta alla dose di 3733. Per la terza coorte è stata selezionata una dose di 100 mg, il cui dosaggio è in corso e i cui dati iniziali sono previsti per il primo trimestre del 2023. Efficacia della coorte da 50 mg (Acidi nucleici virali): Alla data di chiusura dei dati del 18 dicembre 2022, il dosaggio nello studio 3733 di Fase 1b è stato completato per tutti i 10 pazienti della prima coorte di 50 mg.

Nove dei 10 pazienti arruolati erano HBeAg negativi, pertanto i dati di efficacia sono forniti per questi pazienti. I risultati di efficacia provvisori di questa coorte alla data di chiusura dei dati includono le misurazioni di HBV DNA, HBV RNA e antigene per tutti i pazienti per l'intero periodo di dosaggio di 28 giorni. Nella coorte da 50 mg, sei degli otto pazienti che hanno ricevuto 3733 hanno raggiunto un HBV DNA inferiore al limite inferiore di quantificazione ( < LLOQ) entro 21 giorni, con un calo medio dell'HBV DNA durante il periodo di trattamento di circa 3,1 log.

I dati sulla diminuzione dell'HBV RNA sono stati limitati a causa dei bassi livelli basali nei pazienti prevalentemente negativi all'e-antigene. Efficacia della coorte da 25 mg (Acidi nucleici virali): La seconda coorte, che valuta una dose di 25 mg, è stata completamente arruolata. Nove dei 10 pazienti arruolati erano HBeAg negativi, quindi i dati di efficacia sono forniti per questi pazienti.

Nei cinque pazienti che finora hanno completato 28 giorni di trattamento, la riduzione media dell'HBV DNA è stata di circa 1,9 log. I dati sui livelli di HBV RNA non erano disponibili alla data di chiusura dei dati. Coorti da 50 e 25 mg (sicurezza, PK e antigeni virali): I dati sulla sicurezza qui riportati riflettono i dati ricevuti per entrambe le coorti fino alla data di chiusura dei dati.

In queste coorti iniziali, tutti gli eventi avversi (AE) e le anomalie di laboratorio di grado 1 o 2 sono stati segnalati. Inoltre, nessun evento avverso ha portato all'interruzione del trattamento e non sono state notate anomalie clinicamente significative dell'ECG o modelli di eventi avversi o anomalie di laboratorio. La PK osservata per la nuova formulazione in compresse di 3733 era coerente con le previsioni degli studi preclinici, fornendo un'esposizione equivalente alla formulazione liquida valutata nello studio di Fase 1a per 3733. L'esposizione alla PK clinica ha mostrato aumenti proporzionali alla dose da 25 mg a 50 mg, come misurato dalla concentrazione massima (Cmax) e dall'area sotto la curva (AUC).

Come previsto, dato il periodo di dosaggio di 28 giorni, sono stati osservati cambiamenti limitati negli antigeni virali sia nella coorte da 50 mg che in quella da 25 mg. Studio di Fase 1a per 4334 u Studio ABI-4334-101: lo studio clinico di Fase 1a è uno studio randomizzato, in cieco e controllato con placebo che valuta la sicurezza, la tollerabilità e la PK di 4334 dopo la somministrazione di una dose ascendente singola e di dosi ascendenti multiple in soggetti sani. Gli obiettivi dello studio includono la valutazione della percentuale di soggetti con AE, interruzione prematura del trattamento a causa di AE e risultati di laboratorio anormali.

Il dosaggio è stato completato per tutti gli otto soggetti della coorte iniziale di 30 mg a dose singola. In questa coorte, il 4334 aveva un'emivita media di 24 ore, a sostegno del dosaggio una volta al giorno (QD). Sulla base dei dati PK di questa coorte iniziale e degli studi preclinici, si prevede che le concentrazioni plasmatiche minime giornaliere (Cmin) raggiungano multipli a due cifre dell'EC50 aggiustato per le proteine, sia per l'attività antivirale che contro la formazione di cccDNA a una bassa dose di 4334.

In questa coorte iniziale, gli effetti indesiderati del trattamento e le anomalie di laboratorio sono stati da lievi a moderati e tutti sono stati considerati non correlati al trattamento dello studio. Non sono state riscontrate anomalie ECG clinicamente significative o modelli di AE o anomalie di laboratorio. Per la seconda coorte a dose singola è stata selezionata una dose di 100 mg.

Il dosaggio per la seconda coorte è completo e i dati iniziali di questa coorte sono previsti per il primo trimestre del 2023.