Athira Pharma presenta i dati dello studio clinico di prova di concetto ACT-AD di fase 2 di Fosgonimeton nei pazienti con Alzheimer da lieve a moderato alla Conferenza internazionale dell'Associazione Alzheimer 2022.

Athira Pharma, Inc. ha annunciato che Hans Moebius, M.D., Ph.D., Chief Medical Officer di Athira, condurrà una presentazione orale dal titolo, “ACT-AD: Fosgonimeton in Mild-to-Moderate Alzheimer Disease – First Results of a Randomized, Placebo-Controlled, 26-Week Phase 2 Proof-of-Concept Trial” il 3 agosto 2022 all'Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2022. Il candidato principale di Athira, fosgonimeton (ATH-1017), è un modulatore positivo a piccole molecole del sistema del fattore neurotrofico HGF/MET. ACT-AD è stato uno studio esplorativo, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, della durata di 26 settimane, che ha valutato il fosgonimeton rispetto al placebo in pazienti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata.

Lo studio ha arruolato 77 pazienti negli Stati Uniti e in Australia (età compresa tra 55 e 85 anni, punteggio Mini-Mental State Exam (MMSE) di 14-24 e punteggio globale della scala Clinical Dementia Rating (CDR) di 1 o 2). I pazienti potevano continuare la terapia standard (ACEI), con il 60% che rimaneva a dosi stabili di ACEI e il 40% che non riceveva ACEI durante lo studio. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere placebo o fosgonimeton a 40 mg/d o 70 mg/d. L'endpoint primario di ACT-AD era la Latenza P300 del Potenziale Evento-Relato (ERP), una misura funzionale della velocità di elaborazione della memoria di lavoro.

Gli endpoint secondari includevano l'ADAS-Cog11, una misura della cognizione; l'ADCS-CGIC, una misura del cambiamento clinico globale; e l'ADCS-ADL23, una misura del cambiamento funzionale. I dati sulla sicurezza sono stati valutati in ogni fase. Come precedentemente riportato, lo studio ACT-AD non ha raggiunto l'endpoint primario di un cambiamento statisticamente significativo nella latenza ERP P300 per la popolazione con intento di trattamento modificato (mITT) mediante un'analisi a modello misto a misure ripetute (MMRM) rispetto al placebo a 26 settimane, in un'analisi congiunta dei gruppi di dosaggio da 40 mg e 70 mg.

Gli endpoint secondari, tra cui ADAS-Cog11, ADCS-CGIC e ADCS-ADL23, non erano statisticamente significativi nei soggetti trattati rispetto al placebo a 26 settimane, in quanto lo studio era alimentato solo per mostrare la significatività statistica per il cambiamento della latenza ERP P300. Pur non essendo statisticamente significativi, i dati hanno mostrato un miglioramento numerico nella misura funzionale dell'ADCS-ADL23, che valuta i miglioramenti nelle attività di vita quotidiana dei pazienti, valutati dai loro assistenti, rispetto al placebo a 26 settimane (+2,12 punti). Un'analisi post hoc, basata sulla popolazione mITT in monoterapia con fosgonimeton, ha mostrato un cambiamento potenzialmente benefico nella latenza ERP P300 rispetto al placebo a 26 settimane (-28 millisecondi) e un miglioramento cognitivo misurato dall'ADAS-Cog11 (-3,3 punti) rispetto al placebo a 26 settimane.

Inoltre, tra i soggetti trattati con la monoterapia di fosgonimeton, un'analisi di sottogruppo prespecificata dei livelli plasmatici di NfL, un biomarcatore fluido convalidato di neurodegenerazione, ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo, differenza media ai minimi quadrati (LS) di 6,89 pg/ml (p=0,018), e ha mostrato un miglioramento numerico in tutti i pazienti trattati con fosgonimeton rispetto al placebo, differenza media LS 1,67 pg/ml (n.s.), indipendentemente dalla terapia di base. Athira riferisce che più del 90% dei pazienti che hanno completato gli studi ACT-AD e LIFT-AD hanno scelto di partecipare allo studio di estensione in aperto in corso. Lo studio ACT-AD è stato sostenuto da una sovvenzione del National Institute on Aging dei National Institutes of Health con il numero di premio R01AG06268.

Le informazioni presentate in questo comunicato stampa e all'AAIC sono di esclusiva responsabilità di Athira e non rappresentano necessariamente le opinioni ufficiali del National Institutes of Health. LIFT-AD è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di fosgonimeton per i pazienti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata. Lo studio ha arruolato più di 300 pazienti negli Stati Uniti, con arruolamento in corso.

I pazienti sono randomizzati in due gruppi di dosaggio e un gruppo placebo su base 1:1:1 per ricevere un'iniezione sottocutanea di fosgonimeton o placebo una volta al giorno per un ciclo di trattamento di 26 settimane. L'endpoint primario di LIFT-AD sarà misurato dal Test Statistico Globale, che è un algoritmo matematico che combina i punteggi della cognizione (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale [ADAS-Cog11]) e l'impressione globale di cambiamento (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change [ADCS-CGIC]) o la funzione (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living [ADCS-ADL23]). Fosgonimeton (ATH-1017) è una piccola molecola progettata per potenziare l'attività del fattore di crescita epatocitario (HGF) e del suo recettore, MET, per incidere sulla neurodegenerazione e rigenerare il tessuto cerebrale.

La funzione del sistema di recettori HGF/MET può essere compromessa nel cervello in condizioni di neurodegenerazione. Oltre alla malattia di Alzheimer, il fosgonimeton ha il potenziale per affrontare la più ampia popolazione di demenza, compresa la demenza del morbo di Parkinson e la demenza con corpi di Lewy, in quanto la modalità d'azione si concentra sul recupero della rete e sulla trasmissione del segnale sinaptico nel cervello.