Beam Therapeutics Inc. ha annunciato nuovi dati preclinici del suo approccio di condizionamento Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion (ESCAPE), volto a superare le sfide di tossicità associate ai regimi di condizionamento attualmente disponibili. Beam sta portando avanti ESCAPE come parte della sua strategia a lungo termine per sostenere un'ampia accessibilità ai trattamenti di editing di base per i pazienti con la malattia falciforme (SCD) e altre malattie ematologiche. oWave 2o di questa strategia è incentrata sul miglioramento della sicurezza e della tollerabilità dei regimi di condizionamento, un pretrattamento necessario per i pazienti che ricevono un trattamento di editing genico ex vivo tramite trapianto autologo, che può essere abbinato a un trattamento per la SCD attraverso l'editing di base multiplex.

Beam sta attualmente portando avanti due programmi ESCAPE: oESCAPE-1o e oESCAPE-2.o In entrambe le strategie, le cellule staminali ematopoietiche (HSC) vengono modificate in multiplex per generare mutazioni puntiformi nel gene CD117 e una modifica terapeutica per il trattamento della SCD. La modifica della base di CD117, un bersaglio di condizionamento ben catalogato, si traduce in sostituzioni aminoacidiche e ha lo scopo di consentire a queste HSC di eludere l'eliminazione da parte dell'anticorpo di condizionamento. ESCAPE-1 è stato progettato per indurre una modifica terapeutica per la SCD nel gene HGB1/2, per consentire l'aumento dell'emoglobina fetale, mentre ESCAPE-2 è stato progettato per installare la modifica terapeutica HbG-Makassar.

La strategia ESCAPE di Beam è intesa a consentire all'anticorpo di condizionamento di eliminare selettivamente le cellule dell'ospite non modificate, consentendo al contempo alle cellule contenenti la modifica CD117 di incidere e proliferare in presenza dell'anticorpo. Riassunto dei dati di ESCAPE-1: ESCAPE-1 consiste in HSC modificate in base multipla che includono una modifica terapeutica per la SCD nel gene HGB1/2 e una modifica aggiuntiva in CD117. I risultati che verranno presentati includono i primi dati in vivo del programma, che si basano sui dati condivisi all'inizio di quest'anno e che dimostrano che gli anticorpi ESCAPE si legano al CD117 di tipo selvaggio e bloccano il legame del suo ligando.

Inoltre, gli anticorpi ESCAPE hanno portato alla deplezione delle cellule non modificate, arricchendo invece le cellule modificate. Inoltre, i dati di oggi dimostrano che: Le varianti CD117 di Beam hanno funzionato in modo comparabile alla sua forma wild-type nei test di proliferazione, differenziazione, vitalità e fosforilazione in vitro, sostenendo l'idea che la modifica non altera la funzione biologica di CD117. Le HSC CD34+ umane modificate in base al CD117 hanno portato alla ricostituzione multilineare in un modello murino, paragonabile alle HSC non modificate, coerentemente con il fatto che le cellule hanno mantenuto il loro potenziale di incisione di tipo staminale.

Il mAb-7 (anticorpo monoclonale anti-CD117) ingegnerizzato con Fc non ha indotto la degranulazione dei mastociti in vitro? Il multiplexing di sgRNA CD117 con sgRNA terapeutici (ad esempio HBG1/2) con un singolo editore di basi adeniniche ha ottenuto un editing da A a G superiore all'85% su CD117 nelle HSC, che contengono anche l'editing terapeutico. Le HSC con editing di base multiplo hanno eluso gli effetti mediati dal mAb e il blocco del ligando CD117, consentendo di sfuggire alla deplezione in vitro?

e in vivo. Il mAb-7 ha selettivamente esaurito le cellule non modificate dal midollo osseo di topi trapiantati con una miscela 1:1 di CSE non modificate e modificate. Riassunto dei dati di ESCAPE-2: in ESCAPE-2, gli scienziati di Beam hanno selezionato due sgRNA editor di basi adeniniche in grado di installare la modifica terapeutica di HbG-Makassar e una modifica di CD117 compatibile con il mAb condizionante (omAb-7o) sviluppato in precedenza per ESCAPE-1. Negli studi preclinici, la strategia ESCAPE-2 di Beam ha dimostrato un editing di base altamente efficiente del CD117 delle HSC e proprietà mAb favorevoli in vitro.

Inoltre, i risultati hanno dimostrato che le CSE umane primarie che ospitavano l'epitopo ingegnerizzato potevano eludere efficacemente la deplezione bloccando il legame del ligando CD117 con un mAb altamente specifico e potente in vitro. Le prime valutazioni biologiche in vitro della funzione del recettore hanno suggerito che l'epitopo CD117 ingegnerizzato è compatibile con la funzione normale. Durante la sessione poster, Beam presenterà anche ulteriori dati in vivo su ESCAPE-2, a sostegno del suo continuo avanzamento e valutazione.