Black Diamond Therapeutics, Inc. ha presentato dei risultati che dimostrano un'incoraggiante durata della risposta di BDTX-1535 nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico. BDTX-1535, un inibitore di quarta generazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), è in fase di sperimentazione clinica di Fase 1 per i pazienti con NSCLC o glioblastoma multiforme (GBM). I risultati relativi al NSCLC sono stati resi noti in un poster presentato il 14 ottobre 2023 alla Conferenza Internazionale AACR-NCI-EORTC sui bersagli molecolari e le terapie del cancro a Boston.

I risultati ampliano i risultati iniziali di escalation della dose divulgati il 27 giugno 2023, che hanno dimostrato l'attività antitumorale di BDTX-1535 nei pazienti con NSCLC in sottotipi eterogenei di mutazioni EGFR (tra cui la mutazione C797S a resistenza acquisita, mutazioni driver intrinseche, ad esempio L747P, L718Q, nonché mutazioni complesse). I dati condivisi al congresso AACR-NCI-EORTC 2023 si riferiscono a 27 pazienti con NSCLC avanzato/metastatico che hanno ricevuto una gamma di dosi da 25 mg a 400 mg una volta al giorno. Un poster intitolato "Studio di Fase 1 di BDTX-1535, un inibitore orale di quarta generazione, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e glioblastoma: risultati preliminari di escalation della dose?

mostra che BDTX-1535 ha raggiunto: Esposizioni al farmaco che forniscono una copertura dell'obiettivo. Le analisi farmacocinetiche (PK) hanno dimostrato che dosi pari o superiori a 100 mg forniscono livelli di farmaco sufficienti a coprire tutte le mutazioni rilevanti nell'arco di 24 ore dopo la somministrazione orale una volta al giorno. Profilo di sicurezza emergente favorevole.

La maggior parte degli eventi avversi (AE) alle dosi di 100 mg e 200 mg sono stati lievi o moderati e non sono stati identificati segnali di sicurezza inattesi. Non sono state osservate tossicità limitanti la dose (DLT) al livello di dose di 200 mg o inferiore. Eliminazione del DNA tumorale circolante (ctDNA).

L'eradicazione degli alleli delle varianti mirate e le riduzioni significative del ctDNA sono state osservate per tutti i sottotipi di mutazioni EGFR del NSCLC nei pazienti trattati a tutti i livelli di dose. La riduzione del ctDNA ha dimostrato di essere predittiva della risposta clinica. Risposte radiografiche nei pazienti con NSCLC alla dose iniziale di 100 mg o superiore.

Cinque dei 13 pazienti con mutazioni driver intrinseche, resistenza acquisita o mutazioni complesse hanno avuto una risposta parziale (PR) confermata da RECIST1.1. Un paziente mantiene una PR non confermata e continua lo studio senza segni di progressione del tumore, mentre sei pazienti hanno una malattia stabile a dosi pari o superiori a 100 mg una volta al giorno. Sono state osservate prove di riduzione delle metastasi cerebrali, compreso un paziente con più di tre terapie precedenti. Risposte cliniche durature nei pazienti con NSCLC che hanno avuto più linee di terapia precedente.

Tre pazienti rispondenti continuano la terapia per più di sei mesi (due PR confermate, una uPR). Un paziente con PR confermata è rimasto in terapia per sei mesi. Altri due pazienti con malattia stabile continuano la terapia per più di 12 mesi.

Black Diamond sta attualmente arruolando pazienti nelle coorti di espansione che valutano BDTX-1535 alle dosi di 100 mg e 200 mg in pazienti con NSCLC positivo alla mutazione EGFR con driver intrinseco e resistenza acquisita, valutando il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo RECIST 1.1. L'Azienda prevede di condividere i primi risultati di questa parte dello studio nel 2024. Black Diamond ha anche presentato altri due poster che illustrano il disegno di studio della sperimentazione clinica di Fase 1 in corso di BDTX-1535 nel NSCLC e i dati preclinici di BDTX-4933, un inibitore MasterKey RAF con penetrazione cerebrale che mira alle alterazioni di KRAS, NRAS e BRAF nei tumori solidi. I risultati preclinici chiave della presentazione di BDTX-4933 includono: BDTX-4933 ha inibito in modo potente e selettivo la proliferazione delle cellule tumorali che esprimono una serie di mutazioni KRAS, NRAS e BRAF nelle linee cellulari, suggerendo la potenziale potenza migliore della categoria rispetto ad altri inibitori RAF.

BDTX-4933 ha dimostrato una forte attività antitumorale e la regressione in modelli di linee cellulari e xenotrapianti derivati da pazienti che esprimono diverse mutazioni del percorso MAPK, compresi i modelli di NSCLC mutante KRAS G12D, KRAS G12V e KRAS G13C. BDTX-4933 ha mostrato un'elevata esposizione del sistema nervoso centrale (SNC) che ha portato a un'inibizione dose-dipendente della crescita tumorale e a un beneficio in termini di sopravvivenza nei topi impiantati per via intracranica con tumori BRAF mutanti xenotrapiantati. Black Diamond ha avviato uno studio clinico di Fase 1 per BDTX-4933 con enfasi sul NSCLC mutante KRAS nel secondo trimestre del 2023.

BDTX-1535 è un inibitore MasterKey, orale e penetrante, della mutazione oncogenica del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), comprese le famiglie di mutazioni driver intrinseche (ad esempio, L747P, L718Q), la mutazione C797S di resistenza acquisita e le mutazioni complesse. BDTX-1535 è un TKI di quarta generazione che inibisce in modo potente, in base ai dati preclinici, oltre 50 mutazioni e alterazioni oncogeniche dell'EGFR espresse in un gruppo eterogeneo di pazienti con NSCLC in più linee di terapia. In base ai dati preclinici, BDTX-1535 inibisce anche le mutazioni e le alterazioni del dominio extracellulare dell'EGFR comunemente espresse nel glioblastoma multiforme (GBM) ed evita l'attivazione paradossale osservata con i TKI reversibili di precedente generazione.

Lo studio clinico di Fase 1 BDTX-1535, attualmente in corso, è in fase di espansione della dose per il NSCLC e di escalation della dose per il GBM (NCT05256290). BDTX-4933 è un inibitore orale, con penetrazione cerebrale, di RAF MasterKey, progettato per colpire le alterazioni oncogeniche di KRAS, NRAS e BRAF, evitando al contempo l'attivazione paradossale. Negli studi preclinici, BDTX-4933 ha dimostrato un potenziale profilo best-in-class, mostrando un potente coinvolgimento del bersaglio, l'inibizione della segnalazione MAPK e una forte attività antitumorale/regressione del tumore in modelli tumorali guidati da mutazioni e alterazioni KRAS, NRAS o BRAF.

BDTX-4933 mostra anche un'elevata esposizione del sistema nervoso centrale (SNC), che porta a un'inibizione dose-dipendente della crescita tumorale e a un beneficio in termini di sopravvivenza in un modello di tumore intracranico portatore di una mutazione BRAF oncogena. Lo studio clinico di Fase 1 di BDTX-4933, attualmente in corso, è in fase di escalation della dose, con particolare attenzione ai pazienti con NSCLC mutante KRAS (NCT05786924).