Corcept Therapeutics Incorporated ha annunciato i risultati positivi della parte in aperto dello studio cardine di Fase 3 GRACE del suo modulatore selettivo del cortisolo relacorilant nei pazienti con tutte le eziologie della sindrome di Cushing endogena (ipercortisolismo). GRACE ha due parti. Nella fase in aperto, 152 pazienti con sindrome di Cushing e ipertensione, iperglicemia o entrambi hanno ricevuto relacorilant per 22 settimane.

I pazienti che hanno mostrato miglioramenti prestabiliti in uno o entrambi i sintomi hanno avuto l'opportunità di entrare nella fase di ritiro randomizzata, in doppio cieco, in cui metà dei pazienti ha continuato a ricevere relacorilant e metà ha ricevuto placebo per 12 settimane. L'endpoint primario di GRACE è il mantenimento del controllo della pressione arteriosa nella fase di sospensione randomizzata, mentre il mantenimento del controllo glicemico è l'endpoint secondario chiave. Altri endpoint secondari chiave ed esplorativi nella fase di sospensione randomizzata includono le variazioni di peso, circonferenza vita, deterioramento cognitivo e punteggio della qualità di vita di Cushing.

I dati forniti di seguito provengono dalla fase open-label di GRACE. Risultati in aperto: I pazienti nella fase in aperto hanno mostrato miglioramenti clinicamente significativi e statisticamente significativi nell'ipertensione, nell'iperglicemia e in altri endpoint chiave secondari ed esplorativi. Il farmaco è stato ben tollerato, in linea con il profilo di sicurezza noto di relacorilant.

Grazie al meccanismo d'azione unico di relacorilant, l'efficacia osservata è stata vista senza aumenti delle concentrazioni di cortisolo e dell'ipopotassiemia indotta da relacorilant. Inoltre, non sono stati osservati casi di ipertrofia endometriale indotta da relacorilant con o senza sanguinamento vaginale, né casi di insufficienza surrenalica o di prolungamento del QT (confermati in modo indipendente). Ipertensione: Miglioramenti rapidi e sostenuti della pressione arteriosa sistolica (SBP) e diastolica (DBP) sono stati osservati in tutti i pazienti con ipertensione, con un miglioramento della SBP media di 7,9 mm Hg e della DBP media di 5,4 mm Hg a 22 settimane (valori p: < 0,0001).

Durante la fase open-label, il 63% dei pazienti con ipertensione ha soddisfatto i criteri di risposta dello studio. Per i pazienti che sono entrati nella fase di ritiro randomizzata, i miglioramenti osservati nell'ipertensione sono stati ancora maggiori, con miglioramenti nella SBP media di 12,6 mm Hg e nella DBP media di 8,3 mm Hg a 22 settimane (valori p: < 0,0001). Per garantire l'accuratezza, l'ipertensione è stata misurata con il monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna (ABPM) delle 24 ore.

Iperglicemia: Il metabolismo del glucosio è stato misurato con diversi test diagnostici, tra cui il test di tolleranza al glucosio orale (area del glucosio sotto la curva o AUCglucose), l'emoglobina A1C (HbA1c) e il glucosio a digiuno. Sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi e statisticamente significativi nel metabolismo del glucosio per tutti i pazienti con iperglicemia, che comprendono i pazienti con diabete e tolleranza al glucosio compromessa (pre-diabete). I dati hanno mostrato miglioramenti nell'AUCglucosio medio di 3,3 h mmol/L, nell'HbA1c medio dello 0,3% e nel glucosio medio a digiuno di 12,4 mg/dL a 22 settimane (valori p: < 0,0001, 0,03, 0,03, rispettivamente).

Durante la fase open-label, il 50% dei pazienti con iperglicemia ha soddisfatto i criteri di risposta dello studio. Per i pazienti che sono entrati nella fase di ritiro randomizzata, i miglioramenti osservati nell'iperglicemia sono stati ancora maggiori, con miglioramenti nell'AUCglucosio medio di 6,2 h mmol/L, nell'HbA1c medio dello 0,7% e nel glucosio medio a digiuno di 25,2 mg/dL a 22 settimane (valori p: < 0,0001, < 0,0001, 0,006, rispettivamente). Altri sintomi della sindrome di Cushing: Miglioramenti statisticamente significativi in altri sintomi della sindrome di Cushing, tra cui il peso corporeo, la circonferenza vita, la cognizione (valutata dal Trail Making Test) e il punteggio della qualità di vita di Cushing, sono stati osservati in tutti i pazienti durante la fase open-label dello studio (tutti i valori di p: < 0,0001).

Sicurezza: Relacorilant è stato ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni sono stati nausea da lieve a moderata, edema, dolore alle estremità e alla schiena e affaticamento, che sono sintomi coerenti con l'astinenza da cortisolo che molti pazienti sperimentano dopo un intervento chirurgico o l'inizio di una terapia medica per trattare l'ipercortisolismo. Non si sono verificati aumenti delle concentrazioni di cortisolo e ipopotassiemia indotta da relacorilant.

Inoltre, non sono stati riportati casi di ipertrofia endometriale indotta da relacorilant con o senza sanguinamento vaginale, insufficienza surrenale o prolungamento del QT (confermati in modo indipendente).