Lysogene comunica ulteriori dati preliminari dello studio di terapia genica AAVance di fase 2/3 nella MPS IIIA (NCT03612869). I dati saranno presentati alla Conferenza della Comunità Sanfilippo ADVANCE 2022, che si terrà il 7-8 luglio 2022, e al 3° Annual Gene Therapy for Neurological Disorders Europe, che si terrà l'11-13 luglio 2022. Un effetto positivo di LYS-SAF302 sul biomarcatore della malattia MPS IIIA, l'eparan solfato (HS) nel liquido cerebrospinale (CSF), è stato confermato in altri soggetti e in altri momenti rispetto ai dati parziali comunicati in precedenza.

Sono state osservate diminuzioni statisticamente significative di circa il 20% nei livelli medi di oligosaccaridi totali derivati dall'HS nel liquor rispetto ai livelli basali, a 6, 12 e 24 mesi dopo la somministrazione di LYS-SAF302. I livelli di HS a 24 mesi dal dosaggio di LYS-SAF302 (1654 ± 497 ng/ml, media ± SD, n=15) sono diminuiti del 22% rispetto ai livelli basali (2159 ± 589 ng/ml, media ± SD, n=16), p=0,015 con il test t di Student (analisi preliminare). Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo sui livelli sierici di HS a 6, 12 o 24 mesi dalla somministrazione di LYS-SAF302.

Questi risultati confermano l'attività biologica del trattamento di terapia genica con LYS-SAF302. Sono coerenti con la modalità di somministrazione intraparenchimale di LYS-SAF302, che dovrebbe portare a una diminuzione specifica di HS nel cervello, ma non nella circolazione sistemica né in altri tessuti, compreso il midollo spinale. La precedente osservazione che il trattamento con LYS-SAF302 ha portato ad un aumento transitorio dei livelli di neurofilamento leggero (NFL) nel siero, probabilmente a causa di un danno assonale transitorio causato dalla chirurgia cerebrale, seguito da una diminuzione al di sotto dei livelli basali, è stata confermata in altri soggetti e in altri momenti.

Inoltre, è stato dimostrato un effetto simile nel liquor. Nel siero, i livelli di NFL sono diminuiti del 33% (n=12, p=0,026) e del 41% (n=16, p=0,0075) rispetto ai livelli basali (113 ± 50 pg/ml, media ± SD, n=19), rispettivamente 18 e 24 mesi dopo la somministrazione di LYS-SAF302. Nel liquor, i livelli di NFL sono diminuiti del 33% (n=15, p=0,025) rispetto ai livelli basali (3,7 ± 1,5 ng/ml, media ± SD, n=17) 24 mesi dopo il dosaggio di LYS-SAF302.

Tutte le analisi statistiche sono state effettuate con il test t di Student e sono preliminari. Questi risultati suggeriscono che il trattamento con LYS-SAF302 ha portato a una diminuzione del danno neuronale rispetto al basale a 18 e 24 mesi dalla somministrazione del farmaco. Tre soggetti in AAVance, trattati a 10, 13 e 31 mesi di età, presentano un aumento continuo delle funzioni cognitive, linguistiche e motorie 24 mesi dopo la somministrazione di LYS-SAF302, come valutato dalla BSID-III (Bayley's Scales of Infant Development, Third edition).

Due di questi soggetti hanno un'età di sviluppo cognitivo (DA) a 24 mesi dalla somministrazione di LYS-SAF302 superiore di 5-6 mesi (41 e 42, rispettivamente) rispetto alla DA cognitiva più alta (35) osservata negli studi di storia naturale della MPS IIIA (Shapiro et al, 2016; Wijburg et al 2022). È notevole che uno di questi soggetti sia omozigote per una mutazione grave (delezione) e l'altro soggetto sia eterozigote composto per due mutazioni gravi (una duplicazione e una delezione). Il terzo soggetto con DA in continuo aumento a 24 mesi dal dosaggio di LYS-SAF302 è un eterozigote composto per una mutazione grave e una mutazione S298P, che può dare origine a un fenotipo classico grave o intermedio.

È necessario un follow-up più lungo per confermare l'evoluzione positiva dello sviluppo in questo paziente. Altri tre soggetti, trattati a 24, 30 e 31 mesi di età, presentano una DA cognitiva stabile rispetto al basale, come valutato dalla scala BSID-III, e punteggi di sviluppo linguistico e motorio BSID-III stabili o in continuo aumento a 24 mesi dalla somministrazione di LYS-SAF302. Due di questi soggetti hanno mutazioni missense SGSH associate al classico fenotipo grave della MPS IIIA.

Un soggetto ha una mutazione grave su un allele e una mutazione con effetto sconosciuto sulla gravità della malattia sul secondo allele. Il fatto che nei soggetti con mutazioni associate al classico fenotipo grave della malattia si assista a una progressione o a una stabilizzazione dello sviluppo suggerisce che un intervento terapeutico precoce con LYS-SAF302 può proteggere i bambini con MPS IIIA dal declino delle funzioni cognitive, linguistiche e motorie. Il blocco del database del mese 24 dello studio AAVance si è svolto come previsto il 1° luglio 2022.

I risultati completi dello studio sono attesi per la metà di settembre 2022, insieme ai risultati dello studio video sugli esiti riferiti dai pazienti PROVide. Sulla base di questo pacchetto completo di dati clinici, l'azienda prevede di avviare le discussioni con le autorità regolatorie negli Stati Uniti e in Europa per determinare le fasi successive.