Biotechnology, Inc. ha annunciato la convalida dei percorsi clinici e normativi per terapie valide che sfruttano le funzioni telomeriche delle cellule, come dimostra l'approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti di imetelstat, un trattamento per le neoplasie ematologiche a rischio da basso a intermedio (sindromi mielodisplastiche) di Geron Corporation. La telomerasi è presente in oltre l'85% dei tumori umani e contribuisce in modo significativo alla proliferazione e all'immortalità riproduttiva delle cellule tumorali. Il candidato principale di MAIA è THIO, un agente di targeting dei telomeri in fase di sviluppo clinico (Fase 2 THIO-101) per valutare la sua attività nel NSCLC.

THIO viene riconosciuto dalla telomerasi e incorporato nei telomeri delle cellule tumorali. Una volta incorporato, il THIO compromette la struttura e la funzione dei telomeri, portando allo "scollamento" delle estremità dei cromosomi e quindi alla rapida morte delle cellule tumorali.

THIO (6-thio-dG o 6-thio-2?-deossiguanosina) è un agente sperimentale di prima classe che mira ai telomeri, attualmente in fase di sviluppo clinico per valutarne l'attività nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). I telomeri, insieme all'enzima telomerasi, svolgono un ruolo fondamentale nella sopravvivenza delle cellule tumorali e nella loro resistenza alle terapie attuali. Il nucleotide modificato 6-thio-2?-deossiguanosina (THIO) induce la modifica del DNA telomerico dipendente dalla telomerasi, le risposte al danno al DNA e la morte selettiva delle cellule tumorali.

I frammenti telomerici danneggiati da THIO si accumulano nei micronuclei citosolici e attivano le risposte immunitarie innate (cGAS/STING) e adattative (cellule T). Il trattamento sequenziale con THIO seguito da inibitori di PD-(L)1 ha portato a una regressione tumorale profonda e persistente in modelli di cancro avanzati, in vivo, grazie all'induzione di una memoria immunitaria specifica per il tipo di cancro. THIO è attualmente sviluppato come seconda o ultima linea di trattamento per il NSCLC, per i pazienti che sono progrediti oltre il regime standard di cura degli inibitori del checkpoint esistenti.

THIO-101 è uno studio clinico di Fase 2 multicentrico, in aperto, con ricerca della dose. Si tratta del primo studio progettato per valutare l'attività antitumorale di THIO quando è seguito dall'inibizione di PD-(L)1. Lo studio sta verificando l'ipotesi che basse dosi di THIO somministrate prima di cemiplimab (Libtayo®) migliorino e prolunghino la risposta immunitaria nei pazienti con NSCLC avanzato che in precedenza non hanno risposto o hanno sviluppato resistenza e progredito dopo un regime di trattamento di prima linea contenente un altro inibitore del checkpoint.

Il disegno dello studio ha due obiettivi primari: (1) valutare la sicurezza e la tollerabilità di THIO somministrato come composto antitumorale e attivatore immunitario (2) valutare l'efficacia clinica di THIO utilizzando il tasso di risposta globale (ORR) come endpoint clinico primario. Il trattamento con cemiplimab (Libtayo®) seguito da THIO è stato finora generalmente ben tollerato in una popolazione fortemente pretrattata.