Passage Bio, Inc. ha annunciato la pubblicazione dei solidi studi preclinici che hanno sostenuto l'inizio dello studio clinico per la terapia genica PBKR03 per la malattia di Krabbe infantile. Nell'articolo che riporta questi risultati preclinici, Juliette Hordeaux, D.V.M., Ph.D., D.E.C.V.P., e colleghi dell'University of Pennsylvania’s Gene Therapy Program (GTP), riportano marcati miglioramenti sia nella progressione della malattia che nei biomarcatori chiave in modelli animali grandi e piccoli della malattia di Krabbe dopo una singola somministrazione di PBKR03, senza tossicità dose-limitante osservate. La malattia di Krabbe è un raro disordine di stoccaggio lisosomiale pediatrico causato da mutazioni nel gene GALC, che codifica la galattosilceramidasi, un enzima che scompone la galattosilceramide e la psicosina. Senza livelli adeguati di galattosilceramidasi, la psicosina si accumula, causando una morte diffusa delle cellule che producono mielina e danni progressivi ai neuroni sia nel cervello che nei tessuti periferici dei bambini affetti. Questo è caratterizzato nei bambini da perdita delle tappe acquisite, episodi di fissazione, apnea, neuropatia periferica, debolezza grave, insensibilità agli stimoli, convulsioni, cecità e sordità. L'aspettativa di vita per la malattia di Krabbe infantile, la forma più grave, è di due anni. Per gli studi preclinici, i ricercatori hanno selezionato modelli animali in cui una mutazione spontanea nel gene GALC ricapitola alcune caratteristiche della malattia umana nel sistema nervoso centrale e periferico dell'animale, come bassa o assente attività dell'enzima GALC, accumulo tossico di psicosina e rapido deterioramento neurologico. Il loro esperimento nei topi, progettato per approssimare l'età di sviluppo e lo stadio della malattia della popolazione prevista con malattia di Krabbe infantile, ha mostrato che la somministrazione di PBKR03 nel liquido cerebrospinale (CSF) ha portato a miglioramenti dose-dipendenti nei segni istopatologici, biochimici e clinici della malattia. Inoltre, in un modello canino di malattia di Krabbe, la consegna intra-cisterna magna (ICM) della terapia genica AAV ha portato ad un'elevata attività dell'enzima GALC nel cervello, nel midollo spinale e nel CSF, un accumulo ridotto di psicosina e una mielinizzazione dei nervi centrali e periferici preservata rispetto al gruppo di controllo. Questo ha portato a marcati miglioramenti nella funzione di conduzione nervosa, nella deambulazione e nella sopravvivenza. Nello studio clinico GALax-C di Passage Bio, ai pazienti viene somministrato anche PBKR03 tramite ICM. PBKR03 utilizza un capside AAV proprietario di nuova generazione per consegnare, attraverso la somministrazione ICM, un gene GALC funzionale nel CSF. Lo studio GALax-C di fase I/II che utilizza PBKR03 sta attualmente arruolando la prima coorte di pazienti con malattia di Krabbe infantile con mutazioni nel gene che codifica per la galattosilceramidasi. La terapia genica ha il potenziale di trattare sia le manifestazioni del sistema nervoso centrale che quelle dei nervi periferici osservate nei pazienti con malattia di Krabbe. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso a PBKR03 le designazioni Fast Track, Orphan Drug e Rare Pediatric Disease. PBKR03 ha anche ricevuto una designazione di Orfano dalla Commissione Europea.