PepGen Inc. ha annunciato che la Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) del Regno Unito ha autorizzato la sua Richiesta di Sperimentazione Clinica (CTA) per avviare la sperimentazione clinica di Fase 2 CONNECT2-EDO51 di PGN-EDO51 in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD) suscettibili di un approccio di exon 51-skipping. Lo studio clinico di Fase 2 CONNECT2-EDO51 è uno studio multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dosi multiple ascendenti (MAD), che arruolerà circa 20 ragazzi e giovani uomini ambulanti e non ambulanti affetti da DMD, suscettibili di saltare l'esone 51, di almeno sei anni di età. I partecipanti riceveranno sette dosi di PGN-EDO51 o placebo a intervalli di circa quattro settimane per 24 settimane.

Secondo il protocollo, la dose iniziale aumenterà da 5 mg/kg a 10 mg/kg, e potenzialmente più in alto; gli stessi livelli di dose sono valutati nello studio CONNECT1-EDO51 in corso. L'ulteriore escalation della dose sarà determinata in base alla valutazione dei dati di sicurezza delle coorti di dosi precedenti. I partecipanti forniranno una biopsia muscolare al basale e successivamente alla settimana 25.

Lo studio valuterà l'exon skipping, la produzione di distrofina, la sicurezza e la tollerabilità. Tutti i partecipanti avranno la possibilità di partecipare a un'estensione in aperto. PGN-EDO51, il candidato clinico principale di PepGen per il trattamento della DMD, utilizza la tecnologia proprietaria Enhanced Delivery Oligonucleotide (EDO) per fornire un oligonucleotide terapeutico progettato per colpire la causa principale di questa malattia devastante.

PGN-EDO51 è progettato per saltare l'esone 51 della trascrizione della distrofina, un obiettivo terapeutico stabilito per circa il 13% dei pazienti DMD, con l'obiettivo di ripristinare la struttura di lettura aperta e consentire la produzione di una proteina distrofina tronca, ma funzionale. Negli studi preclinici, PepGen ha osservato che il trattamento di primati non umani con PGN-EDO51 ha determinato livelli maggiori di skipping dell'esone 51, se confrontato in studi testa a testa con una molecola che l'azienda ritiene strutturalmente equivalente al candidato terapeutico oligonucleotide coniugato con peptide più avanzato dal punto di vista clinico, che l'azienda ritiene possa tradursi in livelli più elevati di produzione di distrofina nei pazienti. PGN-EDO51 ha anche mostrato il più alto livello di skipping dell'esone 51 nei muscoli scheletrici dei primati, compreso il diaframma, riportato per qualsiasi candidato terapeutico approvato o in fase di sviluppo noto a livelli di dose target tollerabili, sulla base di confronti incrociati di dati pubblicamente disponibili.

Negli esseri umani, in uno studio di Fase 1 a dose singola ascendente su volontari sani, PGN-EDO51 ha anche mostrato uno skipping medio dell'esone 51 sei volte superiore rispetto a un oligonucleotide nudo dopo una dose singola, in base a confronti incrociati di dati disponibili pubblicamente. La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia recessiva X-linked, progressiva, che consuma i muscoli e che colpisce prevalentemente i maschi. Questa malattia debilitante è causata da mutazioni genetiche nel gene che codifica la distrofina, una proteina necessaria per la normale funzione muscolare, ed è una delle malattie genetiche rare più diffuse, con un tasso di incidenza di circa uno ogni 3.500-5.000 nascite maschili.

La DMD è caratterizzata da una debolezza muscolare progressiva, che porta i pazienti a perdere la capacità di camminare, a perdere la funzionalità della parte superiore del corpo, a problemi cardiaci e a difficoltà respiratorie. La DMD è invariabilmente fatale entro la giovane età adulta. Nonostante i progressi significativi nei trattamenti per questa malattia devastante, le attuali terapie di exon skipping sono limitate dalla scarsa diffusione nel tessuto muscolare e non hanno ancora stabilito un beneficio clinico significativo per i pazienti DMD.