Sana Biotechnology, Inc. ha presentato dati che dimostrano la sopravvivenza di cellule allogeniche ipoimmuni trapiantate di diversi tipi in una varietà di sedi in primati non umani (NHP). Le cellule trapiantate erano cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), cellule dell'epitelio pigmentato retinico (RPE) e cellule dell'isolotto, che sono state ingegnerizzate per includere le modifiche geniche ipoimmuni di Sana che consentono l'evasione immunitaria. I dati sono stati presentati da Sonja Schrepfer, M.D., Ph.D., Responsabile della Piattaforma Ipoimmune di Sana, durante le sessioni del Meeting Annuale 2022 della Società Internazionale per la Ricerca sulle Cellule Staminali (ISSCR), che si terrà dal 15 giugno 2022 al 19 giugno 2022 a San Francisco.

Il trapianto di cellule o tessuti da un donatore a un altro ricevente richiede attualmente un'intensa immunosoppressione per evitare il rigetto del trapianto. L'obiettivo della piattaforma HIP di Sana è di eliminare la necessità di immunosoppressione, nascondendo le cellule dal riconoscimento immunitario. La piattaforma comprende l'interruzione dell'espressione della classe I e della classe II dell'istocompatibilità maggiore (MHC), per nascondere le cellule dal sistema immunitario adattivo, che comprende le risposte degli anticorpi e delle cellule T.

Questi cambiamenti, da soli, rendono le cellule suscettibili all'uccisione delle cellule immunitarie innate, in particolare da parte delle cellule natural killer (NK). Tuttavia, la piattaforma HIP di Sana prevede anche l'evasione dall'uccisione delle cellule innate, anche attraverso la sovraespressione di CD47, una molecola che protegge le cellule modificate con HIP dall'uccisione delle cellule innate da parte delle cellule NK o dei macrofagi. Le cellule staminali pluripotenti modificate con HIP possono servire come materiale di partenza per la differenziazione di tipi di cellule specializzate per servire come terapie basate sulle cellule.

L'obiettivo di Sana è quello di utilizzare queste cellule modificate da HIP per sostituire le cellule danneggiate o mancanti nell'organismo in diverse malattie, tra cui il cancro, il diabete di tipo 1 e le malattie cardiache. Sopravvivenza delle cellule isolate modificate con HIP per il diabete di tipo 1: Cellule pancreatiche primarie NHP: In questo studio, le isole pancreatiche primarie allogeniche sono state modificate con HIP e trapiantate per via intramuscolare in un NHP sano senza immunosoppressione (n=1) come prova di concetto. La sopravvivenza delle isole è stata seguita mediante imaging in vivo con bioluminescenza.

L'imaging ha mostrato che le cellule trapiantate sono sopravvissute per tutta la durata dello studio (tre mesi al momento del blocco dei dati) senza alcuna evidenza di una risposta immunitaria sistemica, compresa l'assenza di attivazione delle cellule T, di produzione di anticorpi o di attività delle cellule NK, come si è visto in precedenza con altri tipi di cellule modificate con HIP nei NHP (iPSC, cardiomiociti e RPE). Le cellule pancreatiche primarie allogeniche non modificate sono scomparse rapidamente entro 2 settimane. Topi autoimmuni: Il diabete di tipo 1 è una malattia in cui il sistema immunitario del paziente attacca e uccide le cellule beta pancreatiche.

Pertanto, le cellule trapiantate allogeniche nel diabete di tipo 1 devono superare il rigetto sia allogenico che autoimmune. Il diabete autoimmune sorge spontaneamente nei topi diabetici non obesi (NOD) e la fisiopatologia di questa malattia condivide molte analogie con il diabete umano di tipo 1. Sin dal suo sviluppo nel 1980, questo modello ha rappresentato il gold standard dei modelli di malattia spontanea, consentendo di studiare la progressione della malattia del diabete autoimmune e i tratti di suscettibilità, nonché di testare un'ampia gamma di potenziali trattamenti e terapie.

In questo studio, le cellule ischeletriche di topo singene o allogeniche sono state trapiantate per via intramuscolare senza immunosoppressione in topi diabetici autoimmuni (n=15), suddivisi in tre coorti. La prima coorte ha ricevuto cellule dell'isolotto singene non modificate, la seconda coorte ha ricevuto cellule dell'isolotto allogeniche non modificate e la terza coorte ha ricevuto cellule dell'isolotto HIP allogeniche. Le cellule non modificate sono scomparse rapidamente sia nel contesto allogenico (entro 10 giorni) che in quello singenico (entro due settimane) a causa del riconoscimento autoimmune.

Nessuna delle due coorti ha registrato una diminuzione dei livelli di glucosio. Le cellule isolate HIP sono sopravvissute in tutti e cinque i topi diabetici per la durata dello studio (un mese al momento del blocco dei dati) e i livelli di glucosio sono diminuiti, dimostrando la funzione terapeutica delle cellule isolate HIP. Sopravvivenza dei cardiomiociti modificati da HIP (derivati da iPSC): In questo studio, i cardiomiociti allogenici derivati da iPSC sono stati trapiantati senza immunosoppressione nel cuore di NHP sani, divisi in due coorti.

La prima coorte ha ricevuto cardiomiociti derivati da iPSC allogeniche non modificate (WT; n=2), mentre la seconda coorte ha ricevuto cardiomiociti derivati da iPSC allogeniche HIP (HIP; n=4). Le cellule non modificate sono state quasi eliminate in tutti i NHP, con una significativa attivazione delle cellule T, oltre alla produzione e al legame con gli anticorpi. I cardiomiociti HIP sono sopravvissuti in tutte e quattro le scimmie per tutta la durata dello studio (fino a due mesi al momento del blocco dei dati) e non c'è stata alcuna evidenza di una risposta immunitaria sistemica, compresa l'assenza di attivazione delle cellule T, di produzione di anticorpi o di attività delle cellule NK.

Dopo due mesi, i siti di iniezione sono stati recuperati e le cellule immunitarie locali sono state analizzate per il riconoscimento e l'uccisione delle cellule specifiche del donatore. Mentre le cellule immunitarie locali uccidono i cardiomiociti non modificati, i cardiomiociti HIP non sono stati riconosciuti da queste cellule immunitarie. Sopravvivenza delle cellule epiteliali retiniche pigmentali (RPE) modificate da HIP (derivate da iPSC): In questo studio, le RPE allogeniche derivate da iPSC sono state trapiantate nell'occhio di NHP sani senza immunosoppressione, divisi in due coorti.

La prima coorte ha ricevuto RPE di derivazione iPSC allogenica non modificata (WT; n=3), mentre la seconda coorte ha ricevuto RPE di derivazione iPSC allogenica HIP (HIP; n=3). Le cellule non modificate sono state quasi completamente eliminate in tutti i NHP entro tre settimane, con una significativa attivazione delle cellule T, produzione di anticorpi e attivazione microgliale locale, dimostrando in questo contesto che l'occhio non è un sito immunoprivilegiato. L'HIP RPE è sopravvissuto in tutte e tre le scimmie per tutta la durata dello studio (tre settimane al momento del blocco dei dati) e non c'è stata alcuna evidenza di una risposta immunitaria sistemica, compresa l'assenza di attivazione delle cellule T, di produzione di anticorpi, di attività microgliale o delle cellule NK.

Due settimane dopo la dose iniziale, i NHP sono stati reiniettati con lo stesso tipo di cellule nel secondo occhio, in modo che i NHP ricevessero un totale di due dosi. Gli RPE WT non modificati hanno nuovamente evocato una rapida risposta immunitaria sistemica in tutti i NHP, con l'attivazione delle cellule T e la produzione di anticorpi, e le cellule sono state quasi completamente eliminate entro una settimana. Le cellule RPE HIP hanno continuato a sopravvivere anche dopo la re-iniezione, senza stimolare le risposte immunitarie adattative o innate.

Questi dati suggeriscono la possibilità di somministrare nuovamente le cellule HIP RPE. Sana intende presentare i dati alla base delle sue presentazioni per la pubblicazione in una rivista specializzata.