Structure Therapeutics Inc. ha fornito un aggiornamento completo sul programma di sviluppo del suo antagonista orale altamente selettivo del recettore GLP-1, GSBR-1290. Studio di Fase 2a nel diabete e nell'obesità Lo studio clinico di Fase 2a, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane, ha arruolato finora un totale di 94 partecipanti, tra cui 60 partecipanti randomizzati a GSBR-1290. La coorte T2DM ha arruolato 54 partecipanti, randomizzati a GSBR-1290 45 mg (n=10) o 90 mg (n=26), o placebo (n=18), somministrati una volta al giorno.

La coorte dell'obesità ha inizialmente arruolato 40 individui randomizzati a GSBR-1290 120 mg (n=24) o placebo (n=16), una volta al giorno. Altri 24 partecipanti sono attualmente in fase di arruolamento nel braccio dell'obesità, come precedentemente annunciato, e saranno anch'essi randomizzati 3:2 a GSBR-1290 o placebo. L'endpoint primario dello studio di Fase 2a è la sicurezza e la tollerabilità di GSBR-1290.

Gli endpoint secondari chiave includono la riduzione del peso per entrambe le coorti e la riduzione dell'HbA1c per la coorte T2DM. Risultati di sicurezza e tollerabilità GSBR-1290 ha dimostrato una sicurezza e una tollerabilità incoraggianti dopo la somministrazione ripetuta e giornaliera per tutte le dosi studiate (fino a 120 mg) nelle coorti obesità e T2DM. La maggior parte (dall'88 al 96%, a seconda del braccio di studio) degli eventi avversi (AE) segnalati sono stati da lievi a moderati.

Non ci sono stati eventi avversi gravi (SAE) correlati al farmaco in studio. Come previsto per questo meccanismo d'azione, i principali AE sono stati correlati all'apparato gastrointestinale. I due AE più comuni sono stati nausea e vomito.

Non ci sono stati casi di enzimi epatici elevati nella coorte dell'obesità. Un partecipante nel gruppo di trattamento T2DM ha sperimentato un evento di enzimi epatici elevati senza un aumento della bilirubina inizialmente al giorno 8, mentre riceveva 5 mg di farmaco in studio. A questo partecipante è stata diagnosticata una malattia del fegato grasso durante lo studio.

Dei 60 partecipanti a cui è stato somministrato GSBR-1290, solo un partecipante ha interrotto lo studio a causa di effetti collaterali legati al farmaco in studio (nessuno nella coorte dell'obesità e uno (2,8%) nella coorte del T2DM). GSBR-1290 ha dimostrato un'attività clinicamente significativa in entrambe le coorti T2DM e obesità. Nella coorte T2DM, c'è stata una riduzione statisticamente significativa dell'HbA1c (da - 1,01 a -1,02%, aggiustato al placebo) alla Settimana 12 (Tabella 2).

Lo studio ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente significativa del peso alla Settimana 12 (da -3,26% a 3,51%, aggiustato al placebo) (Tabella 3). La perdita di peso ha continuato a diminuire fino alla Settimana 12. I risultati dell'analisi ad interim nella coorte dell'obesità hanno mostrato una diminuzione statisticamente significativa e clinicamente significativa del peso alla Settimana 8 (-4,74%, aggiustato al placebo) (Tabella 4).

La perdita di peso ha continuato a diminuire durante le otto settimane di trattamento. Risultati dello studio ponte giapponese di Fase 1: Lo studio di etnobridazione giapponese di Fase 1, della durata di 4 settimane, ha incluso partecipanti giapponesi sani e magri randomizzati a GSBR-1290 (n=9) e placebo (n=3), e partecipanti sani e magri non giapponesi che hanno ricevuto GSBR-1290 (n=6). GSBR-1290 ha dimostrato una sostanziale riduzione del peso nei partecipanti giapponesi (-3,91% con GSBR-1290 vs -1,67% con placebo) e nei partecipanti non giapponesi (-5,13% non aggiustato al placebo), senza interruzioni o riduzioni della dose e senza SAE.

Questi dati saranno utilizzati per le interazioni normative in Giappone, in preparazione di potenziali studi globali futuri di GSBR-1290. Risultati degli studi tossicologici di 6 e 9 mesi: In preparazione allo sviluppo di Fase 2b con durate di trattamento più lunghe, Structure ha completato studi tossicologici di 6 mesi (roditori) e 9 mesi (primati non umani) per valutare la sicurezza di GSBR-1290. In entrambi gli studi non sono stati osservati risultati importanti, con nessun cambiamento correlato all'articolo di prova osservato nel fegato, comprese le ALT/AST, a tutte le dosi, e una finestra di sicurezza di >100 volte alla dose terapeutica di 120 mg.

Prossimi passi di GSBR-1290: I risultati completi a 12 settimane della coorte di obesità di Fase 2a (n=64), compresi i dati dei 24 partecipanti aggiuntivi attualmente in fase di arruolamento, sono attesi nel secondo trimestre del 2024. Structure prevede di avviare uno studio di Fase 2b sull'obesità di GSBR-1290 nella seconda metà del 2024. Lo studio prevede di includere almeno 275 individui negli Stati Uniti e in Europa e includerà regimi di titolazione multipla della dose modificata per ottimizzare l'efficacia e la tollerabilità.

Un ulteriore studio di Fase 2 nel T2DM è previsto per la seconda metà del 2024 per ottimizzare l'efficacia e la tollerabilità di GSBR-1290 in questa popolazione di pazienti. Lo studio di ottimizzazione della formulazione in corso sta valutando la farmacocinetica (PK) delle capsule rispetto alle compresse ed esplorando diversi regimi di titolazione. Questo studio ha completato l'arruolamento (n=54) e i dati sono attesi nel secondo trimestre del 2024.

In attesa dei dati di supporto di questo studio ponte, la formulazione in compresse sarà utilizzata nei futuri studi su GSBR-1290, a partire dagli studi di Fase 2b.