Surrozen, Inc. ha fornito un aggiornamento sullo studio clinico di Fase 1a di SZN-043 in volontari sani e pazienti con cirrosi. Lo studio di Fase 1a è stato completato nel febbraio 2024. SZN-043 ha dimostrato una sicurezza e una tollerabilità accettabili in tutti i soggetti, con prove di coinvolgimento del bersaglio, attivazione del segnale Wnt ed effetti sulla funzione epatica.

La sicurezza e l'attività farmacodinamica osservate sono state alla base del precedente annuncio dell'Azienda di voler avviare l'arruolamento nello studio di Fase 1b sull'epatite associata all'alcol. Lo studio di Fase 1a, randomizzato e controllato con placebo, ha arruolato un totale di 48 soggetti, tra cui 40 volontari sani e 8 pazienti con cirrosi e una storia di malattia epatica. Sono state somministrate dosi singole o multiple per via endovenosa in dosi che andavano da 0,5mg/kg a 3 mg/kg.

Non sono stati osservati eventi avversi gravi né reazioni all'infusione. Nell'intervallo di dosi previsto per lo studio di Fase 1b (da 0,5mg/kg a 1,5 mg/kg), gli eventi avversi valutati come correlati al farmaco sono stati da lievi a moderati e tutti risolti durante lo studio. Nei volontari sani sono stati osservati alcuni innalzamenti transitori e asintomatici delle transaminasi (da lievi a moderati), che si sono risolti senza intervento e senza sequele cliniche.

Non sono stati segnalati eventi avversi correlati al farmaco nei pazienti con cirrosi a qualsiasi dose. La farmacocinetica di SZN-043 è stata coerente con le aspettative e di supporto alle dosi, al calendario e alla via di somministrazione previsti per l'epatite associata all'alcol. Nei pazienti cirrotici con una storia di malattia epatica, lo studio di Fase 1a ha anche dimostrato un'attività farmacodinamica (PD) dose-dipendente attraverso l'attivazione della segnalazione Wnt, valutata dal test del respiro con metacetina.

Questo test misura l'attivazione della via Wnt attraverso il metabolismo di un substrato del gene target Wnt (CYP1A2). Il coinvolgimento del bersaglio è stato confermato da aumenti transitori della fosfatasi alcalina (ALP). Gli aumenti dell'ALP sono indicativi del legame di SZN-043 con il suo recettore ASGR1 e della riduzione della sua capacità di eliminare l'ALP, in linea con le osservazioni di altri agenti leganti ASGR1.

I pazienti cirrotici hanno anche dimostrato effetti sulla funzione epatica dopo il trattamento con SZN-043, misurati da HepQuant, un test che misura la clearance del colato, una funzione specifica del fegato che quantifica la funzione epatica. L'Azienda sta per avviare lo studio clinico multicentrico di Fase 1b in più Paesi e prevede che i dati di proof-of-concept di questo studio possano essere disponibili nella prima metà del 2025. Lo studio arruolerà pazienti con epatite grave associata all'alcol in un trial in aperto.

L'Azienda prevede di valutare la sicurezza, la farmacocinetica, l'immunogenicità e una serie di endpoint di efficacia, tra cui il punteggio MELD, il punteggio Lille e la sopravvivenza. I punteggi MELD e Lille hanno dimostrato di essere correlati al miglioramento clinico e alla sopravvivenza a 90 giorni. SZN-043 è il primo candidato allo sviluppo che utilizza la tecnologia SWEETS di Surrozen?

di Surrozen. Surrozen sta sviluppando SZN-043 per le malattie epatiche gravi, concentrandosi inizialmente sull'epatite associata all'alcol. L'Azienda ha completato uno studio clinico di Fase 1a su pazienti con malattie epatiche croniche e volontari sani.

SZN-043 ha dimostrato una sicurezza e una tollerabilità accettabili in tutti i soggetti, con prove di coinvolgimento del bersaglio, attivazione del segnale Wnt ed effetti sulla funzione epatica. L'Azienda sta avviando lo studio clinico di Fase 1b su pazienti con epatite grave associata all'alcol e prevede che i dati di proof-of-concept di questo studio saranno disponibili nella prima metà del 2025. SZN-413 è un anticorpo bi-specifico che punta alla segnalazione Wnt mediata da Fzd4, progettato utilizzando la tecnologia SWAP?

di Surrozen. Attualmente è in fase di sviluppo per il trattamento delle malattie associate alla vascolarizzazione della retina. I dati generati da Surrozen con SZN-413 in modelli preclinici di retinopatia hanno dimostrato che SZN-413 può stimolare in modo potente la segnalazione Wnt nell'occhio, indurre la ricrescita dei vasi retinici normali, sopprimere la crescita dei vasi patologici e ridurre le perdite vascolari.

Questo nuovo approccio potrebbe quindi potenzialmente consentire la rigenerazione del tessuto oculare sano, non solo arrestando la retinopatia, ma possibilmente permettendo un'inversione completa della malattia del paziente. Nel quarto trimestre del 2022, Surrozen ha stretto una partnership strategica con Boehringer Ingelheim per la ricerca e lo sviluppo di SZN-413 per il trattamento delle malattie della retina. In base ai termini dell'accordo, Boehringer Ingelheim ha ricevuto una licenza esclusiva, a livello mondiale, per lo sviluppo di SZN-413 e di altre molecole modulanti Wnt specifiche di Fzd4 per tutti gli scopi, compreso il trattamento delle malattie della retina, in cambio di un pagamento anticipato a Surrozen di 12,5 milioni di dollari.

Surrozen avrà anche diritto a ricevere fino a 587,0 milioni di dollari in pagamenti di milestone commerciali, regolatorie e di sviluppo basati sul successo, oltre a royalties a media e bassa cifra sulle vendite. Dopo un periodo iniziale di ricerca congiunta, Boehringer Ingelheim assumerà tutte le responsabilità di sviluppo e commerciali. La segnalazione Wnt svolge ruoli chiave nel controllo dello sviluppo, dell'omeostasi e della rigenerazione di molti organi e tessuti essenziali, tra cui fegato, intestino, polmone, rene, retina, sistema nervoso centrale, coclea, osso e altri.

La modulazione delle vie di segnalazione Wnt ha un potenziale per il trattamento delle malattie degenerative e delle lesioni tissutali. La piattaforma e le tecnologie proprietarie di Surrozen hanno il potenziale per superare le limitazioni nel perseguire la via Wnt come strategia terapeutica.