Takeda ha annunciato che la Food and Drug Administration statunitense ha approvato la supplemental New Drug Application (sNDA) per ICLUSIG® (ponatinib) per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta positiva al cromosoma Philadelphia di nuova diagnosi (Ph+ ALL) in combinazione con la chemioterapia. Questa indicazione è approvata in regime di approvazione accelerata sulla base di una remissione completa (CR) negativa per la malattia minima residua (MRD) al termine dell'induzione. Il proseguimento dell'approvazione per questa indicazione può dipendere dalla verifica e dalla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.

Questa domanda di approvazione accelerata ha ottenuto la Revisione Prioritaria ed è stata valutata nell'ambito del programma di Revisione Oncologica in Tempo Reale (RTOR), un'iniziativa dell'FDA volta ad accelerare la consegna dei farmaci antitumorali, consentendo di esaminare i componenti di una domanda prima della presentazione della domanda completa. L'approvazione è stata sostenuta dai dati dello studio PhALLCON, il primo studio clinico globale di Fase 3, registrativo, testa a testa, su adulti con ALL Ph+ di nuova diagnosi.

Lo studio, in cui i pazienti hanno ricevuto ICLUSIG o imatinib, più una chemioterapia a intensità ridotta, ha raggiunto il suo endpoint primario di CR MRD-negativa al termine dell'induzione. La MRD-negativa CR è un endpoint composito definito in allineamento con l'FDA che riflette risposte molecolari e cliniche profonde ed è un importante indicatore prognostico per gli esiti a lungo termine dei pazienti con ALL Ph+. ICLUSIG ha dimostrato la superiorità rispetto a imatinib, con i pazienti che hanno ricevuto ICLUSIG che hanno ottenuto un miglioramento di oltre due volte nel tasso di CR MRD-negativo al termine dell'induzione (ciclo 3).

Nello studio, il profilo di sicurezza di ICLUSIG era paragonabile a quello di imatinib e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. ICLUSIG è un inibitore della chinasi indicato negli Stati Uniti per i pazienti adulti con ALL Ph+ di nuova diagnosi, in combinazione con la chemioterapia. Questa indicazione è approvata in regime di approvazione accelerata sulla base di CR MRD-negativo al termine dell'induzione.

Il mantenimento dell'approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica del beneficio clinico in uno o più studi di conferma. Inoltre, è approvato come monoterapia nelle ALL F+ per le quali non sono indicati altri inibitori della chinasi o nelle ALL F+ positive a T315I, nella CML in fase cronica con resistenza o intolleranza ad almeno due precedenti inibitori della chinasi, nella CML in fase accelerata o in fase di esplosione per la quale non sono indicati altri inibitori della chinasi o nella CML positiva a T315I (fase cronica, fase accelerata o fase di esplosione). ICLUSIG non è indicato e non è raccomandato per il trattamento di pazienti con CP-CML di nuova diagnosi.

Lo studio PhALLCON è uno studio multicentrico di Fase 3, randomizzato, internazionale, in aperto, che valuta l'efficacia e la sicurezza di ICLUSIG rispetto a imatinib, in combinazione con la chemioterapia a intensità ridotta come terapia di prima linea per i pazienti adulti con ALL Ph+ di nuova diagnosi. Un totale di 245 pazienti sono stati randomizzati 2:1 e trattati con ICLUSIG o imatinib più chemioterapia a intensità ridotta. L'età mediana dei pazienti era di 54 e 52 anni nei bracci ICLUSIG e imatinib, rispettivamente.

164 pazienti sono stati trattati con ICLUSIG ricevendo una dose iniziale di 30 mg/giorno e 81 pazienti sono stati trattati con imatinib a una dose iniziale di 600 mg/giorno. Tutti i pazienti hanno ricevuto ICLUSIG o imatinib con chemioterapia a intensità ridotta durante la fase di induzione, consolidamento e mantenimento. Dopo la terapia di combinazione, i pazienti hanno continuato a ricevere ICLUSIG o imatinib a singolo agente fino alla ricaduta dalla CR, alla malattia progressiva, al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), all'inizio di una terapia alternativa o a una tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario dello studio era il tasso di CR MRD-negativo al termine dell'induzione (3 cicli di trattamento). La sopravvivenza libera da eventi, l'endpoint secondario chiave dello studio, non è ancora maturo. L'ALL Ph+ è una forma rara di ALL che colpisce circa il 25% dei pazienti ALL adulti negli Stati Uniti ed è caratterizzata dalla presenza di un gene anomalo, noto come cromosoma Philadelphia.

Nei pazienti positivi al cromosoma Philadelphia (Ph+), si forma un cromosoma anomalo quando pezzi dei cromosomi 9 e 22 si scambiano tra loro. Si forma un cromosoma 9 più lungo e un cromosoma 22 più corto, che porta allo sviluppo di BCR::ABL1 ed è associato all'ALL Ph+. ICLUSIG è un inibitore della chinasi che ha come bersaglio BCR::ABL1, una tirosin-chinasi anomala che viene espressa nella CML e nell'ALL Ph+.

ICLUSIG è un farmaco oncologico mirato, sviluppato utilizzando una piattaforma di drug-design computazionale e basata sulla struttura, specificamente progettato per inibire l'attività di BCR::ABL1 e delle sue mutazioni. ICLUSIG inibisce il BCR::ABL1 nativo, nonché tutte le mutazioni BCR::ABL1 resistenti al trattamento, compresa la mutazione più resistente T315I. Questa mutazione è stata associata alla resistenza a tutti gli altri TKI approvati.

ICLUSIG ha ricevuto l'approvazione completa da parte della FDA nel novembre 2016. ICLUSIG è un inibitore della chinasi indicato negli Stati Uniti per i pazienti adulti con ALL Ph+ di nuova diagnosi, in combinazione con la chemioterapia. Questa indicazione è approvata in regime di approvazione accelerata sulla base di CR MRD-negativo al termine dell'induzione.

Il mantenimento dell'approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica del beneficio clinico in uno o più studi di conferma. Inoltre, è approvato come monoterapia nelle ALL F+ per le quali non sono indicati altri inibitori della chinasi o nelle ALL F+ positive a T315I, nella LMC in fase cronica (CP) con resistenza o intolleranza ad almeno due precedenti inibitori della chinasi, nella LMC in fase accelerata (AP) o in fase di esplosione (BP) per le quali non sono indicati altri inibitori della chinasi, o nella LMC positiva a T315I (fase cronica, fase accelerata o fase di esplosione). ICLUSIG non è indicato e non è raccomandato per il trattamento di pazienti con CP-CML di nuova diagnosi.