Tenaya Therapeutics, Inc. ha annunciato la pubblicazione della ricerca preclinica relativa agli inibitori a piccole molecole dell'istone deacetilasi 6 (HDAC6) di Tenaya, tra cui TN-301, nel numero del 26 febbraio 2024 di Nature Communications. L'articolo, intitolato "Targeting HDAC6 to Treat Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in Mice", illustra il potenziale dell'inibizione di HDAC6 per il trattamento dell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF), una forma di insufficienza cardiaca che colpisce più di tre milioni di persone solo negli Stati Uniti1. L'ampia ricerca preclinica descritta in Nature Communications ha dimostrato che l'inibizione di HDAC6: ha affrontato con successo molte delle caratteristiche biologiche dell'HFpEF, con effetti diretti sul cuore, come il rilassamento diastolico, e benefici sistemici, tra cui la normalizzazione dei fattori metabolici e infiammatori, in un modello murino preclinico che riproduce lo stato patologico dell'HFpEF.

Ha raggiunto un'efficacia paragonabile o superiore e ha dimostrato di avere un meccanismo d'azione multimodale distintivo rispetto a empagliflozin, un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT2) approvato dalla Food and Drug Administration statunitense come trattamento per l'HFpEF. Ha mostrato benefici additivi quando è stato combinato con empagliflozin rispetto a uno dei due agenti da solo, indicando il potenziale per l'uso di un inibitore HDAC6 a piccola molecola da solo o come terapia combinata per il trattamento della HFpEF. L'anno scorso, Tenaya ha completato uno studio clinico di Fase 1 in cui TN-301 ha ottenuto risultati incoraggianti per quanto riguarda la sicurezza, il raggiungimento dell'obiettivo e la farmacocinetica in un'ampia gamma di dosi testate in partecipanti sani2.

I piccoli inibitori molecolari altamente selettivi di Tenaya dell'enzima HDAC6 sono stati scoperti grazie alle capacità di scoperta e validazione dei target modale-agnostici dell'azienda. A differenza di altri membri della famiglia HDAC, HDAC6 è localizzato nel citoplasma della cellula, dove coordina i processi cellulari attraverso le interazioni con molteplici substrati, tra cui la tubulina, e l'acetilazione della tubulina è stata identificata come un biomarcatore plasmatico affidabile del coinvolgimento del bersaglio HDAC6. Avendo precedentemente riportato le qualità cardioprotettive dell'inibizione dell'HDAC6 in un modello di cardiomiopatia genetica3, i ricercatori hanno cercato di valutare il potenziale dell'inibizione dell'HDAC6 nell'HFpEF utilizzando modelli multipli di HFpEF, compreso un modello murino proprietario di dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) e di costrizione aortica trasversale moderata (mTAC), che riproduce lo stress metabolico e meccanico osservato nei pazienti con HFpEF.

Negli studi preclinici, TN-301 ha dimostrato di invertire molti dei segni e dei sintomi dell'HFpEF, con prove di miglioramento della funzione cardiaca e della tolleranza al glucosio, nonché di riduzione dell'infiammazione e della fibrosi. Tenaya ha completato uno studio clinico di Fase 1 con incremento della dose di TN-301 in partecipanti sani. TN-301 è stato ben tollerato in un ampio intervallo di dosi, con una farmacocinetica proporzionale alla dose che supporta il dosaggio una volta al giorno e il raggiungimento dell'obiettivo.

Queste dichiarazioni previsionali non sono né promesse né garanzie e sono soggette a una serie di rischi e incertezze, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: il potenziale fallimento del TN-301 nel dimostrare la sicurezza e/o l'efficacia nei test clinici; le preoccupazioni inaspettate che potrebbero sorgere a seguito del verificarsi di eventi avversi di sicurezza o di analisi aggiuntive dei dati degli studi clinici che valutano il TN-301, sia da solo che in combinazione con altre terapie; i tempi, la portata e la probabilità di depositi e approvazioni normative per il TN-301; i rischi associati al processo di scoperta, sviluppo e commercializzazione dell'inibitore dell'HDAC6.