Zymeworks Inc. ha annunciato 11 presentazioni, tra cui nuovi dati dei programmi clinici e preclinici in fase di sviluppo dell'Azienda, in occasione del Meeting Annuale 2023 dell'Associazione Americana per la Ricerca sul Cancro, che si terrà a Orlando, in Florida. Punti salienti delle presentazioni: ZW191, un nuovo coniugato anticorpo-farmaco mirato a FRa, con un carico utile di inibitore della topoisomerasi 1: Il recettore umano dei folati alfa (FRa) è una proteina di membrana legata al glicosil-fosfatidilinositolo. L'espressione di FRa è rara nei tessuti normali, ma frequentemente elevata in diversi tipi di tumori solidi, tra cui il carcinoma ovarico epiteliale, il carcinoma endometriale e l'adenocarcinoma polmonare.

ZW191 è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) che ha come bersaglio FRa, composto da un nuovo anticorpo IgG1 completamente umanizzato coniugato in modo covalente con un nuovo inibitore della topoisomerasi 1 ZD06519, un derivato della camptoteina, attraverso cisteine intercatena endogene con un rapporto farmaco-anticorpo (DAR) di otto. Il linker in ZW191 è costituito da un'ancora maleimidocaproilica e da una sequenza glicil fenilalanil glicina-aminometil proteasi-liberabile. Al momento del legame con il bersaglio e dell'internalizzazione mediata dal recettore di ZW191, il rilascio intracellulare di ZD06519 attivo come bystander induce la morte cellulare di cellule FRa positive e di cellule FRa negative attraverso l'uccisione mediata da bystander.

Risultati chiave: o ZW191 ha mostrato un profilo di attività preclinica convincente che supporta l'attività potenziale nel colpire i tumori ovarici ad alta/media/bassa FRa. o ZW191 ha dimostrato forti risposte in modelli PDX che esprimono FRa bassa, indicando un'attività potenziale in altre indicazioni oncologiche con livelli più bassi di FRa. o ZW191 ha mostrato una farmacocinetica (PK) favorevole ed è ben tollerato nei primati non umani (NHP) a livelli di esposizione superiori a quelli previsti per essere efficaci.

ZW171, un anticorpo bispecifico che coinvolge le cellule T per il trattamento dei tumori solidi che esprimono mesotelina: La mesotelina (MSLN) è una glicoproteina di membrana legata al glicosilfosfatidilinositolo che è sovraespressa in molte indicazioni tumorali, tra cui il pancreas, il mesotelioma e l'ovaio, per i quali esiste un'elevata necessità medica insoddisfatta. Sebbene gli agenti mirati alla MSLN abbiano mostrato i primi segni di attività clinica, rimane la necessità di terapie con una maggiore sicurezza ed efficacia. Le terapie con cellule T engager (TCE) hanno mostrato un'utilità clinica contro le neoplasie ematologiche, ma hanno avuto un successo limitato contro i tumori solidi a causa delle tossicità limitanti la dose, associate al rischio di sindrome da rilascio di citochine (CRS) e agli effetti fuori bersaglio del tumore.

Per migliorare l'intervento terapeutico sui tumori che esprimono MSLN, Zymeworks ha utilizzato tecnologie proprietarie basate sulle piattaforme Azymetrico ed EFECTo dell'azienda, nonché strategie di ingegneria mirate per generare un pannello di TCE mirati a MSLN con una varietà di formati, geometrie e affinità paratopiche. ZW171 è stato selezionato per lo sviluppo da questo pannello in base alla sua maggiore attività antitumorale e sicurezza. Risultati chiave: o ZW171 ha indotto una potente uccisione preferenziale delle cellule bersaglio che sovraesprimono MSLN e ha stimolato l'attivazione delle cellule T dipendente da MSLN, mitigando il rischio di tossicità off-tumoristica on-target e di attivazione delle cellule T periferiche e CRS.

o ZW171 ha mostrato una potente inibizione della crescita tumorale nei modelli di tumore che esprimono MSLN ed è stato ben tollerato nelle scimmie cynomolgus fino a una dose singola di 30 mg/kg. o I dati suggeriscono che ZW171 potrebbe superare i problemi che ostacolano il successo di altri TCE sviluppati per trattare i tumori solidi e forniscono il razionale terapeutico per sostenere lo sviluppo di ZW171 per il trattamento dei tumori che esprimono MLSN. ZW251, un nuovo coniugato anticorpo-farmaco mirato alla glypican-3, con un carico utile inibitore della topoisomerasi 1: Il Glypican-3 (GPC3) è un proteoglicano associato alla membrana che è specificamente up-regolato in una percentuale sostanziale di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC)4, il tipo più comune di cancro al fegato.

Il cancro al fegato è una delle principali cause di morte in molti Paesi e si prevede che il numero di persone con diagnosi di cancro al fegato sia in aumento5. ZW251 è un ADC costituito da un carico utile inibitore della topoisomerasi 1 coniugato con un anticorpo che ha come bersaglio GPC3. Gli ADC inibitori della topoisomerasi 1 hanno dimostrato un ampio beneficio clinico nei tumori solidi e ZW251 mira ad applicarlo contro un bersaglio espresso nel carcinoma epatocellulare (HCC), una malattia con un'elevata necessità insoddisfatta e opzioni di trattamento limitate.

Risultati principali: o ZW251 ha mostrato una solida attività antitumorale in un ampio panel di modelli di xenotrapianto (CDX) e PDX derivati da linee cellulari di HCC, sia al DAR 4 che al DAR 8. o L'attività antitumorale (inibizione della crescita tumorale > 50%) di ZW251 è stata evidente nell'82% dei modelli con GPC3 H-score > 200 e nel 50-75% dei modelli con GPC3 H-score. o Non è stata osservata mortalità in uno studio tossicologico NHP a dosi ripetute con dosi fino a 60 mg/kg (DAR 8) o 120 mg/kg (DAR 4). o ZW251 è un ADC potenzialmente primo nella sua classe, che punta alla glicina-3.