Arrowhead Pharmaceuticals Inc. ha annunciato che è stato somministrato il primo paziente nello studio clinico di Fase 3 REDWOOD di Takeda su fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) per il trattamento della malattia epatica associata al deficit di alfa-1 antitripsina (AATD-LD). L'avvio di questo studio cardine determina il pagamento di 40 milioni di dollari di milestone da parte di Takeda ad Arrowhead. Fazirsiran è una terapia sperimentale di interferenza dell'RNA (RNAi) progettata per ridurre la produzione di proteina mutante dell'alfa-1 antitripsina (Z-AAT) come primo potenziale trattamento per l'AATD-LD, una rara malattia genetica.

Si ritiene che l'accumulo di Z-AAT sia la causa della malattia epatica progressiva nei pazienti con deficit di alfa-1 antitripsina (AATD). La riduzione della produzione della proteina mutante Z-AAT dovrebbe arrestare la progressione della malattia epatica e potenzialmente permettere al fegato di rigenerarsi e ripararsi. Fazirsiran ha ottenuto la Breakthrough Therapy Designation nel luglio 2021 e la Orphan Drug Designation nel febbraio 2018 per il trattamento dell'AATD-LD dalla Food and Drug Administration statunitense.

Lo studio clinico REDWOOD (TAK-999-3001) (NCT05677971) è uno studio di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l'efficacia e la sicurezza di fazirsiran nel trattamento della AATD-LD. Circa 160 pazienti adulti con fibrosi di stadio METAVIR da F2 a F4 saranno randomizzati 1:1 a ricevere fazirsiran o placebo. L'endpoint primario dello studio è una diminuzione rispetto al basale di almeno 1 stadio di fibrosi istologica METAVIR nella biopsia epatica letta centralmente, eseguita alla settimana 106, nei pazienti con fibrosi di stadio METAVIR F2 e F3. L'AATD è una malattia genetica rara associata a malattie epatiche nei bambini e negli adulti e a malattie polmonari negli adulti.

Si stima che l'AATD colpisca 1 persona su 3.000-5.000 negli Stati Uniti e 1 su 2.500 in Europa, di cui il 35% può sviluppare una malattia epatica. La proteina AAT è sintetizzata e secreta principalmente dagli epatociti del fegato. La sua funzione è quella di inibire gli enzimi che possono rompere il normale tessuto connettivo.

La variante più comune della malattia, il mutante Z, presenta una sostituzione di un singolo amminoacido che determina un ripiegamento improprio della proteina. La proteina mutante non può essere secreta in modo efficace e si accumula in globuli all'interno degli epatociti. Ciò innesca un danno continuo agli epatociti, che porta a fibrosi, cirrosi e aumento del rischio di carcinoma epatocellulare.

Gli individui con il genotipo omozigote PiZZ presentano una grave carenza di AAT funzionale, che può portare a malattie polmonari ed epatiche. La malattia polmonare viene spesso trattata con una terapia di aumento dell'AAT. Tuttavia, la terapia di aumento non serve a trattare la malattia epatica e non esiste una terapia specifica per le manifestazioni epatiche.

Esiste un'esigenza significativa non soddisfatta, in quanto il trapianto di fegato, con la relativa morbilità e mortalità, è attualmente l'unica cura disponibile.