Atara Biotherapeutics, Inc. ha annunciato i dati preclinici su ATA3431, un candidato alla terapia con cellule T EBV di nuova generazione, allogenico con recettore dell'antigene chimerico CD20/CD19-dual targeted (CAR). I risultati supportano l'avanzamento di ATA3431 nella sperimentazione clinica, inizialmente incentrata sul trattamento di neoplasie delle cellule B. I dati saranno presentati in un poster al 65° Meeting Annuale della Società Americana di Ematologia (ASH) che si terrà dal 9 al 12 dicembre 2023 a San Diego.

ATA3431 è un CAR allogenico bispecifico diretto contro CD20 e CD19, costruito sulla piattaforma di cellule T EBV di Atara, che non richiede la modifica del recettore delle cellule T (TCR) o dell'antigene leucocitario umano (HLA). Il design consiste in un tandem CD20-CD19, con leganti orientati per ottimizzare la potenza. ATA3431 incorpora anche il dominio costimolatorio 1XX, clinicamente validato, che aumenta la staminalità e modula l'esaurimento per prolungare la persistenza funzionale.

Rispetto a un modello di riferimento CD20/CD19 CAR-T autologo, i dati preclinici di ATA3431 dimostrano una potente attività antitumorale, una persistenza a lungo termine e un'inibizione superiore della crescita tumorale. I dati principali includono: Nella valutazione funzionale, ATA3431 ha mostrato un'espressione CAR stabile con una distribuzione prevalentemente di cellule T CD8+. Il dominio di segnalazione 1XX e il processo di produzione ottimizzato, che si arricchisce di un fenotipo meno differenziato, hanno prodotto una popolazione di memoria centrale elevata rispetto alle cellule CAR-T bispecifiche CD20/CD19 autologhe, ottenendo un'uccisione costante di cellule tumorali CD20+ e/o CD19+ dopo ripetute sfide in vitro; ATA3431 ha dimostrato un'alloreattività minima contro bersagli HLA non corrispondenti, grazie alla capacità intrinseca delle cellule T EBV di riconoscere antigeni virali definiti.

Le cellule hanno anche mostrato un'attività indipendente dall'HLA contro bersagli CD20+/CD19+ in vitro; ATA3431 ha mediato un'inibizione altamente potente della crescita tumorale in un modello animale di linfoma, che si correla con una persistenza a lungo termine senza un ulteriore supporto di citochine esogene; ATA3431 ha mostrato un'efficacia antitumorale, una sopravvivenza e una persistenza funzionale superiori in vivo, sia in modelli di linfoma ad alta che a bassa espressione di CD19, rispetto alle cellule CAR-T autologhe di riferimento, senza tossicità correlate al trattamento. Questo dimostra il potenziale di ATA3431 nel superare l'evasione dell'antigene, che si ipotizza sia la causa principale della resistenza al trattamento o della ricaduta della malattia con l'attuale trattamento CAR-T mirato al CD19. Separatamente, uno studio accademico ha presentato dati di follow-up a lungo termine su pazienti pesantemente pretrattati, infusi con un costrutto di cellule CAR T EBV mirate al CD19 di prima generazione, nel linfoma a cellule B e nella leucemia linfoblastica acuta.

Una sopravvivenza complessiva incoraggiante, fino a tre anni, è stata osservata in 12 pazienti con neoplasie a cellule B recidivate/refrattarie dopo trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) trattati con cellule T CAR EBV CD19 allogeniche derivate da donatore di terza parte.