INmune Bio, Inc. presenta i dati sull'uso di INB03, un inibitore del fattore di necrosi tumorale (TNF) dominante-negativo del TNF solubile (sTNF) nel trattamento del cancro al seno HER2+ e triplo negativo (TNBC) ad alto rischio che esprime MUC4. INB03 ha dimostrato di ridurre le proteine di checkpoint immunitario delle cellule T e dei macrofagi (PD1, TIGIT, LAG3, CD47 e SIRPa) in un modello di tumore al seno HER2+ resistente all'immunoterapia e di diminuire il potenziale metastatico del TNBC attraverso la downregolazione dei marcatori di superficie cellulare dell'invasione tumorale (MUC4, SNAIL e Vimectin). I due poster saranno presentati all'annuale American Association of Cancer Research di San Diego l'8 aprile 2024.

Il poster, intitolato "INB03: un nuovo inibitore del checkpoint immunitario che riprogramma la polarizzazione dei macrofagi, potenzia l'ADCP e inverte i marcatori di esaurimento delle cellule T", illustra l'uso di macrofagi umani e di cellule T in un modello di tumore al seno sinizzato MUC4+HER2+, per dimostrare che la combinazione di INB03 con un anticorpo anti-HER2 4D5 ha cinque effetti distinti sulla biologia del tumore, che si traduce in una riduzione della crescita tumorale (p. una diminuzione dell'espressione di MUC4; un aumento di 3 volte dell'infiltrazione delle cellule T; la polarizzazione dei macrofagi tumorali da M1 (immunosoppressivi) a M2 (macrofagi antitumorali); un raddoppio della fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP) e una diminuzione dell'espressione delle proteine del checkpoint immunitario innato (CD47 e SIRP-a) e delle proteine del checkpoint delle cellule T (TIGIT, CTLA-4, PD1 e LAG-3). Nello studio, l'aumento dell'infiltrato di cellule T non si è verificato a meno che non sia stata utilizzata l'immunoterapia anti-HER2 e INB03 in combinazione. La diminuzione delle proteine del checkpoint immunitario delle cellule T e dei macrofagi è stata causata da INB03.

Tutti i cambiamenti nei parametri immunitari sono p < 0,05, salvo diversa indicazione. Gli autori hanno concluso che l'INB03 aumenta il fenotipo M1-like e riprogramma i macrofagi M2-like già polarizzati pro-tumorali in macrofagi antitumorali. Inoltre, favorisce l'ADCP contro le cellule tumorali HER2+, downregolando l'asse inibitorio dell'ADCP CD47-SIRPa-B7H4 in vitro.

Infine, l'aggiunta di INB03 al trattamento con 4D5 favorisce l'infiltrazione di cellule T nella TME e la downregolazione delle molecole del checkpoint immunitario e dei marcatori di esaurimento delle cellule T in vitro e in vivo. Gli autori ipotizzano che questi effetti potrebbero evitare l'evasione immunitaria del tumore alle terapie mirate anti-HER2, rinvigorendo l'infiltrato immunitario. Un secondo poster, intitolato "MUC4 è un biomarcatore di metastasi nel TNBC e la sua downregulation mediante il blocco del TNF solubile previene le metastasi in combinazione con l'immunoterapia?

studia l'importanza dell'espressione di MUC4 nella sopravvivenza del TNBC. Circa la metà delle donne con TNBC esprime MUC4. La sopravvivenza complessiva delle donne con TNBC che esprime MUC4 è drammaticamente peggiore (p < 0,005), con un rischio di morte quasi 5 volte maggiore (p < 0,018).

L'espressione di MUC4 nel tumore è correlata negativamente con un minor numero di linfociti infiltranti il tumore (TIL, p < 0,003), con l'espressione di PD-L1 (p < 0,001) e Ki67 (p < 0,036). Nelle linee cellulari TNBC umane, l'INB03 ha ridotto l'espressione dei marcatori mesenchimali della capacità invasiva, MUC4, SNAIL e Vimectin, e ha diminuito l'attività in un test di invasione (p < 0,01). In un modello murino LMM3, il trattamento con la combinazione di INB03 e anticorpi anti-punto PD1 ha ridotto drasticamente le metastasi polmonari: nessun animale che ha ricevuto la terapia combinata ha avuto >3 lesioni rispetto al 40% degli animali di controllo (p < 0,05).

Gli autori hanno concluso: i) l'espressione di MUC4 è un biomarcatore indipendente di scarsa sopravvivenza globale ed è associata ad un aumento del rischio di metastasi nelle pazienti con TNBC; ii) MUC4 è inversamente correlato ai TIL ed è associato a tumori con basso tasso proliferativo (Ki67 < 30%) e PD-L1 negativo: sarebbe utile per identificare i tumori resistenti alla chemioterapia e all'immunoterapia; iii) il blocco del TNF diminuisce l'espressione di MUC4, i marcatori mesenchimali e riduce la capacità invasiva nelle linee cellulari TNBC; iv) il blocco del TNF solubile in combinazione con l'anticorpo anti PD-1 previene l'insorgenza di metastasi polmonari in un modello preclinico di TNBC. Propongono inoltre il TNF solubile come nuovo bersaglio per il trattamento del TNBC e il MUC4 come marcatore predittivo per guidare un trattamento combinato con la neutralizzazione selettiva di sTNF e l'immunoterapia. Il poster è disponibile sul sito web dell'Azienda.

INB03 è un inibitore DN-TNF che neutralizza il TNF solubile (sTNF) senza influenzare il TNF trans membrana (tmTNF) o i recettori del TNF. Rispetto agli inibitori del TNF non selettivi attualmente disponibili, INB03 preserva la risposta immunitaria al cancro, riducendo le cellule immunosoppressive nella TME, tra cui TAM e MDSC, e promuovendo il reclutamento di cellule immunitarie antitumorali, tra cui linfociti CD8+ citolitici, cellule NK e macrofagi antitumorali. INB03 ha completato uno studio di Fase I di dose-escalation in aperto nei pazienti con cancro avanzato.

In questo studio, INB03 è risultato sicuro e ben tollerato - non è stata riscontrata alcuna tossicità limitante la dose. INB03 ha ridotto i biomarcatori ematici dell'infiammazione nei pazienti con cancro avanzato.