Nurix Therapeutics, Inc. ha annunciato la pubblicazione di un manoscritto sulla rivista Science dal titolo: "Le mutazioni BTK con compromissione della chinasi sono suscettibili al degradatore BTK e IKZF1/3 in fase clinica NX-2127? che chiarisce una funzione di scaffold oncogenico di BTK, precedentemente non apprezzata, responsabile della resistenza clinica agli inibitori enzimatici e mostra che NX-2127, un potente degradatore proteico mirato con attività differenziata contro BTK e IKZF1/3, può superare questa resistenza in un'ampia gamma di mutazioni acquisite. L'articolo descrive gli studi progettati per indagare e caratterizzare le mutazioni BTK acquisite che conferiscono resistenza agli inibitori BTK comunemente usati nel trattamento delle neoplasie delle cellule B.

La ricerca ha identificato una nuova classe di mutanti con compromissione della chinasi che rendono BTK enzimaticamente inattiva e ha rivelato che queste mutazioni creano nuove interazioni proteina-proteina che possono propagare la segnalazione biochimica attraverso un processo noto come scaffolding, una funzione non enzimatica della proteina BTK che sostiene la segnalazione del recettore delle cellule B (BCR) e promuove la crescita delle cellule B maligne. In modo importante, gli autori riportano dati che dimostrano un'efficiente degradazione proteasomica di BTK nel sangue di tutti i pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) trattati con NX-2127, con conseguente riduzione dell'attività enzimatica di BTK e soppressione della segnalazione BCR, indipendentemente dallo stato mutazionale. Il lavoro è stato svolto da Nurix in collaborazione con scienziati e medici di diversi importanti centri di ricerca sul cancro, tra cui il Sylvester Comprehensive Cancer Center della University of Miami Miller School of Medicine e lo Sloan Kettering Institute del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Un manoscritto di Drug Annotation pubblicato contemporaneamente su The Journal of Medicinal Chemistry dal titolo "Discovery and Preclinical Pharmacology of NX-2127, an Orally Bioavailable Degrader of Bruton's Tyrosine Kinase with Immunomodulatory Activity for the Treatment of Patients with B Cell Malignancies? riporta i dati relativi alla scoperta e all'ottimizzazione di NX-2127, compresa la caratterizzazione dell'attività di NX-2127 in modelli tumorali preclinici, la farmacocinetica interspecie e la sicurezza in vitro, che hanno supportato l'avanzamento di questa molecola nella sperimentazione clinica. NX-2127 è un nuovo farmaco bifunzionale, biodisponibile per via orale, in fase di sperimentazione, che degrada i neosubstrati BTK e cereblon Ikaros (IKZF1) e Aiolos (IKZF3).

NX-2127 è attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico di Fase 1 in pazienti con tumori maligni a cellule B recidivati o refrattari. NX-5948 è una piccola molecola degradante di BTK, in fase di sperimentazione, biodisponibile per via orale che, a differenza di NX-2127, è stata progettata per non avere un'attività immunomodulatrice cerebrale. NX-5948 è attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico di Fase 1 su pazienti con tumori maligni a cellule B recidivati o refrattari.