Nurix Therapeutics, Inc. ha presentato dati clinici positivi dei suoi degradatori della BTK disponibili per via orale, NX-5948 e NX-2127, che vengono valutati in studi clinici separati di Fase 1a/1b in pazienti con neoplasie a cellule B recidivate o refrattarie (r/r), tra cui la LLC, il linfoma a cellule del mantello (MCL), il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), il linfoma della zona marginale (MZL), il linfoma follicolare (MZL"), il linfoma follicolare (FL), il linfoma primario del SNC (PCNS) e la macroglobulinemia di Waldenstrom (WM). Questi dati sono stati presentati in due poster al 65° Meeting ed Esposizione Annuale della Società Americana di Ematologia (ASH), che si sta tenendo a San Diego, in California. L'azienda ha presentato i dati della fase di escalation della dose del suo studio clinico di Fase 1a/1b, che valuta il dosaggio orale giornaliero del degradatore BTK NX-5948 nei pazienti con neoplasie a cellule B r/r.

Questi dati provengono da 26 pazienti arruolati nelle coorti 1-5 (50-450 mg) che avevano ricevuto una mediana di quattro terapie precedenti (range 2-10, tra cui BTKi, BCL2i, anticorpo bispecifico o terapia CAR-T) e includevano pazienti con mutazioni acquisite associate alla resistenza ai farmaci. È stata osservata una farmacocinetica (PK) dipendente dalla dose, con conseguente degradazione rapida, robusta e sostenuta di BTK in tutti i pazienti trattati una volta al giorno con NX-5948 orale. Nella popolazione CLL che ha ricevuto dosi da 50 a 200 mg, sei dei sette pazienti hanno dimostrato un beneficio clinico con tre risposte parziali (PR) che erano tutte in corso al taglio dei dati del 17 ottobre 2023, di cui una di oltre nove mesi e tre che mostravano una malattia stabile (SD), con il trattamento in corso in due pazienti.

Nei pazienti NHL (n= 19) trattati con dosi da 50 a 450 mg, sono state osservate risposte durature in tutte le indicazioni, con quasi la metà dei pazienti che continuavano a ricevere il trattamento alla data di cut-off. NX-5948 è stato ben tollerato a tutte le dosi testate (50-450 mg), senza tossicità limitanti la dose (DLT) o eventi avversi gravi (SAE) correlati al trattamento e senza eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) che hanno comportato l'interruzione del farmaco. È importante notare che non si sono verificate incidenze di fibrillazione atriale o di ipertensione.

L'escalation della dose continua in tutte le indicazioni e lo studio sta arruolando attivamente pazienti negli Stati Uniti, nel Regno Unito e nei Paesi Bassi. Ulteriori dati con livelli di dose più elevati e una durata di trattamento più lunga sono attesi nel 2024. I dati delle coorti di Fase 1a di escalation della dose e di Fase 1b di espansione della dose (CLL, MCL e DLBCL) dello studio clinico di Nurix su NX-2127, un degradatore disponibile per via orale di entrambi i neosubstrati BTK e cereblone Ikaros (IKZF1) e Aiolos (IKZF3), sono stati riportati in un secondo poster di presentazione.

La presentazione comprendeva i dati di 54 pazienti con tumori maligni a cellule B r/r trattati una volta al giorno con NX-2127 a dosi che variavano da 100 a 300 mg. La popolazione di pazienti aveva un'età mediana di 72,5 anni (range 50-92 anni) e aveva ricevuto una media di quattro linee di terapia precedenti (range 2-11, tra cui BTKi, BCL2i, IMiD, anticorpi bispecifici o terapia CAR-T). Tra i pazienti con CLL, il 36% aveva acquisito mutazioni BTK associate alla resistenza ai farmaci inibitori BTK prima dell'ingresso nello studio.

NX-2127 ha mostrato una PK dose-dipendente, portando a una degradazione robusta e sostenuta di BTK e a una degradazione biologicamente rilevante di Ikaros. Il trattamento con NX-2127 ha portato a incoraggianti risposte rapide e durature in questa popolazione di pazienti pesantemente pretrattati, con risposte complete (CR) riportate in due (MCL e DLBCL) dei 17 pazienti NHL valutabili. Queste risposte sono state durature per oltre un anno.

Sono state riportate anche due PR in altri pazienti NHL (MZL e FL). Tra i 27 pazienti valutabili con CLL, 11 hanno sperimentato una PR per un tasso di risposta globale (ORR) del 40,7%. Questo dato si confronta favorevolmente con i risultati precedenti presentati all'ASH 2022, che mostravano un ORR preliminare del 33%.

NX-2127 ha avuto un profilo di sicurezza gestibile, coerente con le precedenti segnalazioni di terapie mirate a BTK e immunomodulanti. I TEAE di grado =3 più comuni sono stati la neutropenia, che ha mostrato evidenza di risposta alla dose, l'ipertensione e l'anemia. La fibrillazione atriale è stata osservata in sei pazienti (11,1%, in calo rispetto al 17% riportato in precedenza), con tre pazienti (5,6%) che hanno manifestato eventi di grado =3.

Ventuno pazienti (38,9%) hanno avuto TEAE gravi, di cui otto (14,8%) hanno avuto eventi avversi gravi considerati correlati al trattamento con NX-2127. Due pazienti hanno sperimentato DLT (disturbi cognitivi; neutropenia) e 13 pazienti hanno sviluppato TEAE che hanno portato all'interruzione di NX-2127. Alla data di chiusura del 15 settembre 2023, il trattamento era in corso in 13 pazienti.