Nurix Therapeutics, Inc. ha annunciato la presentazione dei primi risultati delle risposte cliniche nel cervello di NX-5948, un degradatore selettivo della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) disponibile per via orale. La presentazione comprendeva casi di studio di due pazienti, uno affetto da CLL con coinvolgimento del SNC e l'altro da PCNSL, ciascuno dei quali ha dimostrato risposte clinicamente significative. La presentazione ha anche fornito prove di livelli di farmaco misurabili nel sistema nervoso centrale di più pazienti nello studio di Fase 1 in corso, che avevano un coinvolgimento tumorale nel sistema nervoso centrale.

Questi dati sono stati presentati da Gwenn M. Hansen, Ph.D., Chief Scientific Officer di Nurix, nell'ambito della sessione Major Symposium Molecular Glues, PROTACs, and Next-Gen Degraders: Scoperta e primi progressi preclinici al Meeting Annuale AACR 2024, che si terrà dal 5 al 10 aprile 2024, a San Diego, CA. La presentazione del Dr. Hansen ha incluso i nuovi dati della fase di escalation della dose dello studio clinico di Fase 1a/1b di Nurix, che valuta il dosaggio orale giornaliero del degradatore BTK NX-5948 nei pazienti con tumori maligni a cellule B recidivati o refrattari. Sono stati presentati i dati che dimostrano il rilevamento di NX-5948 nel liquido cerebrospinale (CSF) di tutti i pazienti con campioni CSF disponibili.

Sono stati presentati i casi di studio di due di questi pazienti. In un caso di studio, è stato arruolato un paziente con coinvolgimento secondario del SNC, la cui malattia è progredita dopo tre linee di trattamento precedenti, tra cui un inibitore di BCL2 in combinazione con rituximab e un inibitore di BTK (acalabrutinib). Questo paziente, che all'ingresso nello studio presentava cellule maligne nel liquor e il marcatore citogenetico ad alto rischio Del17p, ha ricevuto NX-5948 alla dose di 100 mg una volta al giorno.

Alla settimana 8, il paziente aveva una riduzione significativa dei linfonodi e della milza, coerente con una malattia stabile. Alla settimana 16, il paziente ha registrato una riduzione continua dei linfonodi e delle dimensioni della milza e miglioramenti nelle misure ematologiche, coerenti con una risposta parziale. Alla settimana 24, la risposta parziale è stata confermata e il paziente non aveva più cellule tumorali misurabili nel liquor.

Al 4 marzo, il paziente rimane in trattamento nel ciclo 10 di terapia (>36 settimane). Nell'altro caso di studio, è stato arruolato un paziente con linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL) con il marcatore citogenico ad alto rischio del riarrangiamento MYC e la cui malattia è progredita dopo due precedenti linee di terapia, tra cui la chemioterapia multi-farmaco ad alte dosi con rituximab in prima linea e ibrutinib in seconda linea, che ha dato una migliore risposta di malattia stabile. Il paziente ha presentato tre lesioni misurabili nel lobo temporale destro e ha ricevuto NX-5948 alla dose di 450 mg una volta al giorno.

Alla settimana 8, il paziente ha sperimentato una regressione completa di tutte e tre le lesioni e ha dimostrato una risposta completa (CR). Una successiva scansione a 16 settimane ha rivelato che la malattia del paziente era progredita con la comparsa di una nuova lesione cerebrale. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale dei tumori a cellule B comprende diverse condizioni, tra cui: Il linfoma primario del SNC (PCNSL) che comprende il 4% di tutti i tumori primari del SNC e il 4-6% di tutti i linfomi extranodali; il linfoma secondario del SNC (SCNSL) che rappresenta un rischio di circa il 5% nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBLC); e l'interessamento del SNC nella LLC che, sebbene raro, presenta una prognosi sfavorevole nei pazienti con malattia clinicamente significativa.

NX-5948 è una piccola molecola degradante di BTK, in fase di sperimentazione, biodisponibile per via orale, che penetra nel cervello. NX-5948 è attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico di Fase 1 in pazienti con tumori maligni a cellule B recidivati o refrattari. Nurix ha riferito in precedenza che NX-5948 è altamente potente contro una serie di linee cellulari tumorali resistenti alle attuali terapie con inibitori BTK, una considerazione importante nelle popolazioni di pazienti con LLC/SLL pesantemente pretrattati.