Orchard Therapeutics ha annunciato una serie di risultati clinici intermedi, oltre ai risultati neurologici e scheletrici precedentemente riportati, dallo studio proof-of-concept (PoC) in corso di OTL-203, una terapia genica con cellule staminali ematopoietiche (HSC) in fase di sviluppo per il trattamento del sottotipo Hurler della mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS-IH). I dati sono stati presentati al 30° Congresso annuale della Società Europea di Terapia Genica e Cellulare (ESGCT), che si terrà dal 24 al 27 ottobre 2023 a Bruxelles. La MPS-I è una malattia neurometabolica rara ed ereditaria, causata da una carenza dell'enzima lisosomiale alfa-L-iduronidasi (IDUA), che provoca l'accumulo di glicosaminoglicani (GAG) in più organi, tra cui gli occhi, le orecchie, il cuore e i sistemi muscoloscheletrico e nervoso centrale. Si stima che si verifichi a livello globale in circa 1 su 100.000 nati vivi. Circa il 60 percento dei bambini nati con la MPS-I ha il sottotipo più grave, la MPS-IH, chiamata anche sindrome di Hurler, e raramente vive oltre i 10 anni se non viene trattata. Le attuali opzioni di trattamento per la MPS-IH includono il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e la terapia enzimatica sostitutiva cronica (ERT), nessuna delle quali affronta efficacemente l'ampia gamma di manifestazioni cliniche della malattia. Nello studio PoC monocentrico, otto pazienti con diagnosi di MPS-IH sono stati trattati presso l'Ospedale San Raffaele di Milano, Italia, con il farmaco sperimentale OTL-203 tra luglio 2018 e dicembre 2019. I risultati intermedi pubblicati su The New England Journal of Medicine hanno mostrato che tutti i pazienti avevano prestazioni cognitive stabili dopo il trattamento. Inoltre, tutti i partecipanti sono progrediti lungo i percentili di crescita previsti per i bambini sani e hanno mostrato una crescita longitudinale che è stata considerata all'interno del range normale aggiustato per età e sesso. Ulteriori dati clinici oculari e uditivi presentati all'ESGCT 2023 All'ESGCT, la dottoressa Maria Ester Bernardo, coordinatore clinico dell'unità di ricerca clinica pediatrica del San Raffaele Telethon-Istituto di Terapia Genica (SR-TIGET) e ricercatore principale dello studio PoC, ha illustrato i primi risultati su altri esiti del trattamento, tra cui la funzione oculare (occhio) e uditiva (udito). I risultati hanno mostrato: Il trattamento con OTL-203 ha comportato un miglioramento (62,5% dei pazienti; n=5/8) o una stabilizzazione (37,5% dei pazienti; n=3/8) dell'annebbiamento corneale al momento dell'ultimo follow-up (compreso tra 3,14 e 4,58 anni) rispetto al basale misurato prima della somministrazione di OTL-203.
È importante notare che dopo il trattamento con OTL-203, nessun paziente ha riportato fotofobia (sensibilità alla luce) o altri sintomi oftalmologici tipicamente associati alla MPS-IH. All'ultimo follow-up, il 50,0% dei pazienti (n=4/8) ha mostrato una funzione uditiva normale e nessuno ha sviluppato una perdita uditiva grave. Inoltre, nessun paziente trattato ha richiesto un apparecchio acustico o un intervento per la perdita dell'udito dopo la somministrazione di OTL-203 all'ultimo follow-up.
Il follow-up per valutare e caratterizzare completamente l'impatto potenziale della terapia genica HSC sulle manifestazioni oculari e uditive della MPS-IH è in corso. Riassunto dei risultati di sicurezza precedentemente riportati Il trattamento con OTL-203 è stato generalmente ben tollerato con un profilo di sicurezza coerente con il regime di condizionamento selezionato. Gli anticorpi anti-alfa-L-iduronidasi (IDUA) presenti prima della terapia genica come conseguenza della ERT non sono stati osservati in nessun paziente nei due mesi successivi al trattamento. Inoltre, la ERT è stata interrotta almeno tre settimane prima che un paziente ricevesse il trattamento di terapia genica e nessun paziente ha ricominciato la ERT dopo il trattamento. Il profilo di integrazione del vettore lentivirale era coerente con altri studi di terapia genica HSC a base lentivirale e tutti i partecipanti avevano un repertorio stabile e altamente policlonale. Dopo i risultati promettenti osservati nello studio proof-of-concept, Orchard Therapeutics sta avviando uno studio clinico multicentrico, randomizzato, attivo e controllato, per valutare l'efficacia e la sicurezza di OTL-203 nei pazienti con MPS-IH rispetto allo standard di cura con HSCT allogenico. Un totale di 40 pazienti con diagnosi confermata di MPS-IH che soddisfano i criteri di inclusione dello studio saranno randomizzati 1:1 per ricevere OTL-203 o HSCT allogenico. Lo studio è potenziato per dimostrare la superiorità di OTL-203 rispetto all'HSCT. L'endpoint primario, che sarà misurato a due anni dal trattamento, comprende un insieme di esiti clinicamente significativi, tra cui il decesso, la necessità di un trattamento di salvataggio, il fallimento del trattamento, le complicanze immunologiche e il grave deterioramento cognitivo e della crescita. Gli endpoint secondari includono i marcatori biochimici, ulteriori valutazioni cliniche, nonché la sicurezza e la tollerabilità. L'azienda prevede di attivare fino a sei siti negli Stati Uniti e in Europa, il primo dei quali dovrebbe aprire l'arruolamento alla fine di quest'anno.