Orchard Therapeutics ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato Lenmeldy? (atidarsagene autotemcel), precedentemente noto come OTL-200, per il trattamento dei bambini con leucodistrofia metacromatica pre-sintomatica tardo-infantile (PSLI), pre-sintomatica giovanile precoce (PSEJ) o pre-sintomatica giovanile precoce (ESEJ), denominate collettivamente leucodistrofia metacromatica precoce (MLD). La MLD è una malattia genetica rara e fatale, causata da una mutazione nel gene responsabile della codifica dell'enzima arilsolfatasi A (ARSA), che porta a danni neurologici e a una regressione dello sviluppo a causa dell'accumulo di grassi chiamati solfatidi nel cervello e in altre aree del corpo che, se non vengono scomposti, danneggiano il sistema nervoso centrale nel tempo.

Nella sua forma più grave, i bambini si sviluppano normalmente, ma nella tarda infanzia iniziano a perdere rapidamente la capacità di camminare, parlare e interagire con il mondo circostante. Questi bambini finiscono per deteriorarsi in uno stato vegetativo, che può richiedere un'assistenza intensiva 24 ore su 24, e la maggior parte muore entro cinque anni dall'esordio della malattia, creando un enorme carico emotivo e finanziario per la famiglia. Lenmeldy mira a correggere la causa genetica di fondo della MLD inserendo una o più copie funzionali del gene umano ARSA ex vivo (fuori dal corpo) nel genoma delle cellule staminali ematopoietiche (CSE) del paziente, utilizzando un vettore lentivirale.

Le cellule geneticamente riparate vengono infuse nuovamente nel paziente, dove, una volta innestate, si differenziano in più tipi di cellule, alcune delle quali migrano attraverso la barriera emato-encefalica nel sistema nervoso centrale ed esprimono l'enzima funzionale. Questo approccio ha il potenziale di ripristinare la funzione enzimatica per arrestare o rallentare la progressione della malattia con un unico trattamento. Lenmeldy ha ottenuto la Revisione Prioritaria nel settembre 2023.

In precedenza aveva ottenuto dalla FDA le designazioni di Malattia Pediatrica Rara (RPD) e di Terapia Avanzata di Medicina Rigenerativa (RMAT). In relazione all'approvazione, Orchard Therapeutics ha ricevuto un Priority Review Voucher (PRV), che sarà trasferito a GSK in conformità ai termini dell'accordo di licenza originale. L'approvazione di Lenmeldy da parte dell'FDA si basa sui dati di 37 pazienti pediatrici con MLD ad esordio precoce, arruolati in due studi clinici in aperto a braccio singolo o trattati nell'ambito di quadri europei di accesso allargato, che hanno ricevuto una somministrazione una tantum della terapia genica e confrontati con i dati della storia naturale.

A tutti i pazienti trattati è stato somministrato Lenmeldy e successivamente monitorati presso l'Ospedale San Raffaele di Milano, Italia. Con oltre 12 anni di follow-up nei primi pazienti trattati (mediana 6,76 anni), il trattamento con Lenmeldy ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza complessiva e ha permesso di preservare la funzione motoria e le capacità cognitive nella maggior parte dei pazienti con MLD tardo infantile, oltre l'età in cui i pazienti non trattati mostravano gravi compromissioni cognitive e motorie. Lenmeldy ha anche permesso di preservare la funzione motoria e le capacità cognitive in alcuni pazienti con MLD giovanile precoce, il che non è previsto rispetto ai pazienti non trattati.

Le reazioni avverse non di laboratorio più comuni (incidenza = 10%) sono state: neutropenia febbrile (85%), stomatite (77%), infezioni del tratto respiratorio (54%), eruzione cutanea (33%), infezioni correlate al dispositivo (31%), altre infezioni virali (28%), piressia (21%), gastroenterite (21%) ed epatomegalia (18%). Le anomalie di laboratorio più comuni sono state: D-dimero elevato (67%), neutropenia (28%) ed enzimi epatici elevati (23%). Per ulteriori dettagli e informazioni importanti sulla sicurezza, vedere di seguito.

La MLD è una malattia ereditaria rara e pericolosa per la vita del sistema metabolico dell'organismo, stimata in circa un caso su 100.000 nati vivi, in base alla letteratura esistente. La MLD è causata da una mutazione nel gene dell'arilsolfatasi-A (ARSA) che provoca l'accumulo di solfatidi nel cervello e in altre aree del corpo, tra cui fegato, cistifellea, reni e/o milza. Nel tempo, il sistema nervoso viene danneggiato, causando problemi neurologici come regressione motoria, comportamentale e cognitiva, spasticità grave e convulsioni.

I pazienti con MLD perdono gradualmente la capacità di muoversi, parlare, deglutire, mangiare e vedere. Nella sua forma tardo infantile, la mortalità a cinque anni dall'esordio è stimata al 50% e al 44% a 10 anni per i pazienti giovani. Lenmeldy?

(atidarsagene autotemcel), precedentemente noto come OTL-200, è l'unica terapia approvata negli Stati Uniti per il trattamento dei bambini con leucodistrofia metacromatica pre-sintomatica tardo infantile (PSLI), pre-sintomatica giovanile precoce (PSEJ) o pre-sintomatica giovanile precoce (ESEJ) (MLD).