Orchard Therapeutics ha annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso la designazione Fast Track a OTL-203, una terapia genica con cellule staminali ematopoietiche (HSC) in fase di sviluppo per il potenziale trattamento del sottotipo Hurler della mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS-IH). La designazione Fast Track ha lo scopo di accelerare lo sviluppo di farmaci promettenti che rispondono a gravi esigenze mediche. I candidati terapeutici che ricevono la designazione Fast Track possono avere diritto a interazioni migliori con l'FDA, compresi tempi di presentazione e revisione potenzialmente più rapidi.

La MPS-I è una malattia neurometabolica rara ed ereditaria, causata da una carenza dell'enzima lisosomiale alfa-L-iduronidasi (IDUA), che provoca l'accumulo di glicosaminoglicani (GAG) in più organi, tra cui gli occhi, le orecchie, il cuore e i sistemi muscoloscheletrico e nervoso centrale. Si stima che a livello globale si verifichi in 1 caso su 100.000 nati vivi. Circa il 60% dei bambini nati con la MPS-I ha il sottotipo più grave, la MPS-IH, chiamata anche sindrome di Hurler, e raramente vive oltre i 10 anni se non viene trattata. Le attuali opzioni di trattamento per la MPS-IH includono il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e la terapia enzimatica sostitutiva cronica (ERT), che presentano entrambe limitazioni significative.

OTL-203 ha ricevuto in precedenza le designazioni di malattia pediatrica rara (RPD) e di farmaco prioritario (PRIME) rispettivamente dalla FDA e dall'Agenzia Europea dei Medicinali. In uno studio proof-of-concept (PoC) monocentrico in corso, otto pazienti con diagnosi di MPS-IH sono stati trattati presso l'Ospedale San Raffaele di Milano, Italia, con OTL-203 sperimentale tra luglio 2018 e dicembre 2019. I risultati intermedi pubblicati su The New England Journal of Medicine hanno mostrato che tutti i pazienti avevano prestazioni cognitive stabili dopo il trattamento.

Inoltre, tutti i partecipanti sono progrediti lungo i percentili di crescita previsti per i bambini sani e hanno mostrato una crescita longitudinale che è stata considerata all'interno del range normale aggiustato per età e sesso. Nel follow-up successivo, gli sperimentatori dello studio hanno osservato un continuo sviluppo cognitivo e l'evidenza di una crescita continua all'interno del range normale e di miglioramenti nella salute scheletrica, con un follow-up mediano di 3,78 anni (range: da 3,14 a 4,58 anni) a maggio 2023. Oltre ai risultati biochimici, neurologici e scheletrici precedentemente riportati, il mese scorso, in occasione del 30° Congresso Annuale della Società Europea di Terapia Cellulare e Genica (ESGCT), la dottoressa Maria Ester Bernardo, coordinatore clinico dell'Unità di Ricerca Clinica Pediatrica del San Raffaele Telethon-Istituto di Terapia Genica (SR-TIGET) e ricercatore principale dello studio PoC, ha illustrato i primi risultati su altri esiti del trattamento, tra cui i sintomi oculari e la funzione uditiva.

I risultati hanno evidenziato risultati favorevoli per le manifestazioni patologiche non affrontate efficacemente dall'attuale standard di cura e sottolineano ulteriormente la capacità delle CSE modificate geneticamente di migrare e correggere le anomalie in diversi tessuti e organi. Nel corso dello studio PoC, il trattamento con OTL-203 è stato generalmente ben tollerato con un profilo di sicurezza coerente con il regime di condizionamento selezionato. Il profilo di integrazione del vettore virale è stato coerente con altri studi di terapia genica HSC a base lentivirale e tutti i partecipanti hanno avuto un repertorio stabile e altamente policlonale.

Gli anticorpi anti-alfa-L-iduronidasi (IDUA) presenti prima della terapia genica a causa della ERT non sono stati riscontrati in nessun paziente nei due mesi successivi al trattamento. Inoltre, la ERT è stata interrotta almeno tre settimane prima che un paziente ricevesse il trattamento di terapia genica, e nessun paziente ha ricominciato la ERT dopo il trattamento. In seguito ai risultati promettenti osservati nello studio PoC, Orchard Therapeutics sta avviando uno studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato attivo, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di OTL-203 nei pazienti con MPS-IH rispetto allo standard di cura con HSCT allogenico.

Un totale di 40 pazienti con diagnosi confermata di MPS-IH che soddisfano i criteri di inclusione dello studio saranno randomizzati 1:1 per ricevere OTL-203 o HSCT allogenico. Lo studio è potenziato per dimostrare la superiorità di OTL-203 rispetto all'HSCT. L'endpoint primario, che sarà misurato a due anni dal trattamento, comprende un insieme di esiti clinicamente significativi, tra cui la morte, la necessità di un trapianto di salvataggio, il fallimento del trattamento, le complicanze immunologiche e i gravi disturbi cognitivi e/o della crescita.

Gli endpoint secondari includono i marcatori biochimici, ulteriori valutazioni cliniche, nonché la sicurezza e la tollerabilità. La mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS-I) è una malattia neurometabolica rara ed ereditaria, causata da una carenza dell'enzima lisosomiale alfa-L-iduronidasi (IDUA), necessario per scomporre le molecole di zucchero chiamate glicosaminoglicani (GAG). L'accumulo di GAG in più sistemi di organi provoca molteplici manifestazioni sintomatiche della malattia, tra cui grave compromissione neurocognitiva, deformità scheletriche, complicazioni cardiovascolari e polmonari, compromissione della funzione motoria, perdita dell'udito e annebbiamento corneale.

La MPS-I si manifesta con una frequenza complessiva stimata di uno ogni 100.000 nati vivi. Esistono tre sottotipi di MPS-I. Circa il 60% dei bambini nati con MPS-I ha il sottotipo più grave, chiamato sindrome di Hurler (MPS-IH), e raramente vive oltre i 10 anni se non viene trattato. Le opzioni di trattamento per la MPS-I includono il trapianto di cellule staminali ematopoietiche e la terapia enzimatica sostitutiva cronica, che presentano entrambi dei limiti, come l'impatto inadeguato su alcune delle manifestazioni più gravi della malattia, nonché una morbilità e una mortalità significative.

Attualmente, lo screening neonatale (NBS) per la MPS-I è stato stabilito in diverse aree geografiche, tra cui gli Stati Uniti e l'Europa. OTL-203 è una terapia genica sperimentale con cellule staminali ematopoietiche in fase di sviluppo per il trattamento della MPS-IH. Utilizza un virus modificato per inserire una copia funzionale del gene IDUA nelle cellule del paziente.

OTL-203 viene sviluppato in collaborazione con l'Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano, Italia. OTL-203 ha ricevuto le designazioni Rare Pediatric Disease (RPD) e Fast Track dalla FDA statunitense, nonché lo status di farmaco prioritario (PRIME) dall'Agenzia Europea dei Medicinali.