Orchard Therapeutics plc ha annunciato la pubblicazione su The Lancet dei risultati clinici a lungo termine che valutano la sicurezza e l'efficacia di Libmeldy per il trattamento della leucodistrofia metacromatica precoce. Libmeldy è l'unica terapia genica approvata una tantum destinata a correggere la causa alla base della MLD per i pazienti idonei nell'Unione Europea, Regno Unito, Islanda, Liechtenstein e Norvegia. Conosciuta anche come OTL-200, è una terapia sperimentale negli Stati Uniti. Ventinove pazienti pediatrici con MLD ad esordio precoce, arruolati in uno studio clinico prospettico non randomizzato o trattati in strutture ad accesso allargato, sono stati somministrati con Libmeldy e confrontati con una coorte di storia naturale non trattata di 31 pazienti regolati per età e sottotipo di malattia. La maggior parte dei pazienti trattati con Libmeldy ha sviluppato capacità motorie entro la gamma prevista per i bambini sani o ha mantenuto la capacità di camminare. Il trattamento con Libmeldy è stato ben tollerato e non ci sono state prove di proliferazione clonale anormale o di lentivirus compatibile con la replicazione durante il periodo di follow-up. Non ci sono stati mortalità o eventi avversi gravi legati al trattamento. La maggior parte degli eventi avversi erano legati al condizionamento o alla malattia di fondo. Quattro pazienti hanno sviluppato anticorpi transitori anti-ARSA, che non hanno influenzato i risultati clinici. Un'analisi integrata è stata eseguita sui dati di 29 pazienti pediatrici con una diagnosi molecolare e biochimica di MLD e con malattia pre-sintomatica tardo-infantile o pre o pre-sintomatica giovanile precoce e trattati con Libmeldy in uno studio clinico prospettico non randomizzato o in strutture ad accesso allargato. Questi includevano 16 pazienti pre-sintomatici tardo-infantili e 13 pazienti giovanili precoci, otto dei quali erano pre-sintomatici al momento del trattamento. I pazienti sono stati trattati e monitorati presso l'Ospedale San Raffaele, Milano, Italia. I pazienti trattati sono stati confrontati con una coorte storica di 31 pazienti MLD abbinati per età e sottotipo di malattia da uno studio di storia naturale non interventistico. Al momento delle analisi nel 2018, i risultati di tutti i pazienti trattati hanno mostrato: I punteggi totali della misura della funzione motoria lorda erano significativamente migliorati nei pazienti trattati con Libmeldy rispetto alla coorte di storia naturale a due anni dopo il trattamento (endpoint co-primario) sia per i pazienti tardivi-infantili (66 punti percentuali [95% Intervallo di confidenza e pazienti giovanili precoci. La differenza era ancora più grande a tre anni ed è rimasta statisticamente significativa sia per i pazienti tardo-infantili che per i pazienti giovani precoci. La maggior parte dei pazienti trattati ha mostrato uno sviluppo cognitivo normale, così come la prevenzione o il ritardo della demielinizzazione centrale e periferica e l'atrofia cerebrale durante il follow-up. I benefici del trattamento sono stati particolarmente evidenti nei pazienti trattati prima della comparsa dei sintomi. Tutti i pazienti trattati avevano ricostituito l'attività ARSA nelle cellule mononucleate del sangue periferico entro o al di sopra dell'intervallo normale da tre mesi dopo il trattamento in poi, con livelli significativamente aumentati rispetto alla linea di base a due anni dopo il trattamento. Ventisei dei 29 pazienti erano vivi con un follow-up mediano di 3,2 anni in tutti i partecipanti. Dei tre decessi che si sono verificati durante il periodo di follow-up, due erano dovuti alla rapida progressione della malattia in pazienti giovani sintomatici precoci e sono stati considerati non correlati al trattamento. Il terzo decesso è stato dovuto a un ictus ischemico in seguito a un evento infettivo 13,6 mesi dopo il trattamento in un paziente pre-sintomatico in giovane età, che è stato anche determinato dagli investigatori dello studio come improbabile legato al trattamento. Il trattamento con Libmeldy è stato ben tollerato, senza eventi avversi gravi legati al trattamento. La maggior parte degli eventi avversi sono stati associati al condizionamento con busulfan o alla malattia di fondo. Gli eventi avversi di grado =3 riportati più frequentemente sono stati neutropenia febbrile, disturbi dell'andatura e stomatite. Cinque eventi correlati al trattamento di anticorpi anti-ARSA sono stati riportati in quattro (14%) dei pazienti, che si sono risolti spontaneamente o dopo la terapia di deplezione delle cellule B, senza alcun impatto evidente sul risultato clinico o sul profilo di sicurezza. I titoli anticorpali in tutti i casi erano generalmente bassi e non sono stati osservati effetti negativi nell'incisione delle cellule corrette geneticamente o nell'attività ARSA post-trattamento.