Poseida Therapeutics, Inc. ha annunciato i primi risultati di efficacia e sicurezza dello studio di Fase 1 di P-BCMA-ALLO1, il suo candidato alla terapia con recettore chimerico dell'antigene (CAR) allogenico, ricco di memoria delle cellule staminali T (TSCM), mirato al BCMA. L'Azienda sta studiando P-BCMA-ALLO1 in collaborazione con Roche per il trattamento del mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM). I risultati dettagliati dello studio, insieme ad altre due presentazioni di poster dell'Azienda nel campo della terapia cellulare e genica, saranno presentati al 65° ASH Annual Meeting and Exposition che si terrà a San Diego dal 9 al 12 dicembre 2023.

Presentazioni dei dati del programma P-BCMA-ALLO1: Al momento del cut off dei dati del 23 ottobre 2023, 39 pazienti sono stati arruolati come popolazione intention-to-treat (ITT) nello studio di Fase 1 multicentrico, in aperto, di dose-escalation (NCT04960579). I pazienti arruolati avevano precedentemente fallito i trattamenti con inibitori della proteasi, farmaci immunomodulatori (IMiD) e anticorpi anti-CD38 o erano altrimenti triplo-refrattari. Era consentito il trattamento precedente con una terapia mirata all'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), compresi gli anticorpi autologhi BCMA CAR-T e gli anticorpi bispecifici che coinvolgono le cellule T (TCE).

Tutti i pazienti arruolati hanno completato la linfodeplezione e hanno ricevuto P-BCMA-ALLO1 una media di 7 giorni dopo l'arruolamento, per un tasso di trattamento ITT del 100% senza l'uso di una terapia ponte. Sei coorti di pazienti di dimensioni diverse (da n=1 a n=6) hanno ricevuto uno dei tre regimi di condizionamento con linfodepletamento a base di fludarabina/ciclofosfamide (flu/cy), che comprendevano 3 giorni di fludarabina a 30 mg/m2/giorno per tutti i pazienti e, a seconda della coorte di pazienti, 3 giorni di ciclofosfamide a 300, 500 o 1.000 mg/m2/giorno, seguiti dall'infusione di cellule P-BCMA-ALLO1 a dosi cellulari variabili a seconda della coorte fino a 6x106 cellule/kg. I pazienti valutabili con almeno 4 settimane di follow-up (n=33) sono stati pesantemente pretrattati con una mediana di 7 linee di terapia precedenti.

Inoltre, il 30% di questi pazienti presentava una malattia ad alto rischio citogenetico e quasi 2 su 5 (39%) avevano ricevuto una precedente terapia mirata con BCMA. 11 dei 33 pazienti valutabili facevano parte delle due coorti che ricevevano 2x106 cellule/kg di P-BCMA-ALLO1 e dosi più elevate di precondizionamento con ciclofosfamide a 500 mg/m2 ('braccio P1'; n=5) o 1.000 mg/m2 ('braccio P2'; n=6). Tra i pazienti dei bracci P1 e P2 è stato raggiunto un tasso di risposta obiettiva (ORR) complessivo dell'82% (9/11 pazienti totali). L'ORR nel braccio P2 è stato dell'83% (5/6), con il 100% (5/5) dei pazienti P2 rispondenti che hanno ottenuto un VGPR o migliore e il 40% (2/5) che hanno ottenuto una sCR.

L'80% di ORR è stato ottenuto nel braccio P1 (4/5), con il 50% dei pazienti rispondenti che hanno ottenuto un VGPR. Entrambi i pazienti non rispondenti, uno in ciascuno dei bracci P1 e P2, avevano ricevuto e non ottenuto una risposta clinica con la terapia con anticorpo TCE bispecifico BCMAxCD3, teclistamab, prima di ricevere P-BCMA-ALLO1. È stato raggiunto un ORR del 100% (9/9) tra i pazienti dei bracci P1 e P2 che non avevano ricevuto un precedente anticorpo TCE bispecifico mirato a BCMA, nonché un ORR del 100% (2/2) nei pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia autologa CAR-T mirata a BCMA.

P-BCMA-ALLO1 è stato molto ben tollerato, con nessuna malattia del trapianto-vs-ospite (GvHD) a qualsiasi dose e bassi tassi di sindrome da rilascio di citochine (CRS) e neurotossicità, tutti di grado 2 o inferiore, riscontrati tra tutti i pazienti valutabili. L'espansione e la persistenza delle cellule CAR-T nei pazienti dopo l'infusione sono risultate fortemente dipendenti dalla dose di condizionamento di ciclofosfamide, con livelli di P-BCMA-ALLO1 misurati nel sangue molto più elevati nelle coorti di pazienti nei bracci P1 e P2 che hanno ricevuto le dosi di condizionamento di 500 mg/m2 e 1.000 mg/m2 rispetto a qualsiasi coorte di 300 mg/m2 (braccio 'S', n=20). Le risposte cliniche nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento di condizionamento del braccio S sono state inferiori a quelle ottenute dai pazienti in P1 o P2.

L'analisi della cinetica cellulare di P-BCMA-ALLO1 in due pazienti con un'elevata espansione CAR-T ha mostrato che le cellule CAR-T persistevano ed erano misurabili nel sangue periferico di un paziente per almeno 4 settimane e che si incistavano e persistevano a un livello elevato nel midollo osseo dell'altro per almeno 6 settimane. Inoltre, in entrambi i casi, le cellule del prodotto farmacologico CAR-T ricco di TSCM hanno subito una differenziazione dopo l'infusione per generare una popolazione molto più ricca di cellule T effettrici, in particolare tra l'importante sottopopolazione di 'cellule T killer' CD8+. Questi risultati sono la prima prova clinica diretta conosciuta a sostegno della teoria che le cellule CAR-T allogeniche basate su TSCM possono agire come farmaci efficaci, perché possono espandersi, raggiungere i tessuti interessati, differenziarsi in cellule effettrici e persistere, il che può contribuire a guidare risposte cliniche profonde nei pazienti, pur essendo ben tollerate.