Regulus Therapeutics Inc. ha annunciato i risultati positivi della seconda coorte di pazienti dello studio di Fase 1b MAD di RGLS8429 per il trattamento dell'ADPKD. Lo studio MAD di Fase 1b è uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che valuta la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica (PK/PD) di RGLS8429 in pazienti adulti con ADPKD. Lo studio sta valutando il trattamento con RGLS8429 attraverso tre diversi livelli di dose basati sul peso, compresa la misurazione dei cambiamenti delle policistine urinarie 1 e 2 (PC1 e PC2), del volume renale totale aggiustato per l'altezza (htTKV), dell'architettura delle cisti e della funzione renale complessiva.

PC1 e PC2 sono i prodotti proteici dei geni PKD1 e PKD2 e hanno dimostrato di essere inversamente correlati alla gravità della malattia. Alla terza coorte vengono somministrati 3mg/kg di RGLS8429 o placebo a settimane alterne per tre mesi. L'Azienda ha recentemente aggiunto una quarta coorte per una dose fissa in aperto di 300 mg di RGLS8429, dosata ogni due settimane per tre mesi.

In base ai risultati di questa seconda coorte, l'Azienda prevede di modificare il protocollo per aumentare la dimensione del campione fino a 30 pazienti. Oltre a PC1 e PC2 e alla sicurezza, saranno valutati anche i biomarcatori di imaging. Nella seconda coorte, 14 pazienti sono stati randomizzati 3:1 per ricevere 2 mg/kg di RGLS8429 o placebo ogni due settimane per tre mesi.

RGLS8429 è stato ben tollerato senza riscontri di sicurezza preoccupanti. È stata osservata una chiara evidenza di una risposta meccanicistica alla dose di 2 mg/kg, basata sui livelli urinari di policistina PC1 e PC2. Le misurazioni urinarie di PC1 e PC2 hanno dimostrato una maggiore attività biologica di RGLS8429 a 2mg/kg rispetto a 1mg/kg e al placebo, più evidente dopo 3 mesi di dosaggio.

I risultati esplorativi dei biomarcatori basati sull'imaging sono stati incoraggianti: 3 pazienti con gli aumenti più elevati di PC1 e PC2 hanno avuto riduzioni di htTKV >4%, con riduzioni corrispondenti del volume totale delle cisti renali (TKCV). Questi dati suggeriscono un potenziale impatto sull'htTKV e sul TKCV, che l'Azienda esplorerà ulteriormente a dosi più elevate nelle coorti 3 e 4. Lo studio di Fase 1b in corso sta valutando il dosaggio di RGLS8429 a 3 mg/kg nella coorte 3 ed esplorerà una dose fissa di 300 mg nella coorte 4, che fornirà un'esposizione più elevata in un numero maggiore di pazienti in base al peso corporeo previsto. Inoltre, la Società ha recentemente tenuto un incontro di tipo D con la FDA per discutere il percorso di approvazione accelerata.

L'incontro è stato costruttivo e conferma il potenziale di un percorso di approvazione accelerata basato su un singolo studio di Fase 2 di RGLS8429 per il trattamento dell'ADPKD.