Venatorx Pharmaceuticals (Venatorx) e Melinta Therapeutics (Melinta) hanno annunciato che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha emesso una Lettera di Risposta Completa (Complete Response Letter). Food and Drug Administration (FDA) ha emesso una Lettera di Risposta Completa (CRL) in merito alla New Drug Application (NDA) per cefepime-taniborbactam, un antibiotico di combinazione beta-lattamico/inibitore della beta-lattamasi (BL/BLI), in fase di revisione come potenziale trattamento per i pazienti adulti con infezioni complicate del tratto urinario (cUTI), compresa la pielonefrite acuta causata da microrganismi gram-negativi sensibili. Il CRL non ha identificato problemi di sicurezza clinica o di efficacia nell'NDA e l'FDA non ha richiesto nuovi studi clinici a sostegno dell'approvazione di cefepime-taniborbactam. L'FDA ha richiesto ulteriori dati di chimica, produzione e controllo (CMC) e relativi al farmaco, ai metodi di test e al processo di produzione. Il Taniborbactam è un inibitore delle beta-lattamasi ("BLI") che, in combinazione con la cefepime, è in fase di studio come potenziale opzione terapeutica per i pazienti con infezioni batteriche gravi causate da batteri gram-negativi resistenti agli antibiotici, in particolare Enterobacterales che esprimono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), Enterobacterales resistenti ai carbapenem (CRE) e Pseudomonas aeruginosa (MDR-PA) multiresistente ai farmaci (MDR), che può includere P. aeruginosa (CRPA).

Il cefepime-taniborbactam ha ottenuto le designazioni Qualified Infectious Disease Product (QIDP) e Fast Track dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. La designazione Fast Track è pensata per facilitare lo sviluppo e accelerare la revisione di farmaci per il trattamento di condizioni gravi che non hanno sufficienti opzioni terapeutiche. La designazione QIDP fornisce alcuni incentivi per lo sviluppo di nuovi antibiotici, tra cui la revisione prioritaria e un'estensione dell'esclusività normativa di cinque anni.

La QIDP è stata autorizzata nell'ambito del Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Act del 2012, come parte del FDA Safety and Innovation Act, per sottolineare l'urgenza dello sviluppo di nuovi antibiotici. In un recente rapporto sull'AMR, i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) hanno riferito che i tassi di resistenza sono aumentati significativamente negli Stati Uniti tra i patogeni batterici, compresi quelli che causano comunemente cUTI, pielonefrite e batteriemia. Il CDC ha anche citato che ci sono più di 2,8 milioni di infezioni da AMR ogni anno negli Stati Uniti, che sono direttamente collegate a più di 35.000 decessi.

Tra il 2014 e il 2019, un'analisi dei pazienti statunitensi affetti da UTI ha determinato che il 4,4% dei casi era resistente ai carbapenemi (CR) e il 24,5% dei pazienti statunitensi affetti da UTI era batteremico, con l'1,7% dei casi causati da un patogeno CR. I pazienti con infezioni da CR avevano una durata di degenza ospedaliera (LOS) significativamente più lunga, avevano meno probabilità di essere dimessi da casa, avevano un tasso di riammissione più alto e avevano maggiori spese associate alla LOS rispetto ai pazienti con infezioni sensibili ai carbapenem. Inoltre, i pazienti con batteriemia (urosepsi) dovuta a patogeni CR avevano un tasso di mortalità significativamente più alto rispetto a quelli con patogeni sensibili ai carbapenem.

I batteri Gram-negativi hanno molteplici meccanismi di AMR che continuano ad adattarsi in risposta all'aumento dell'uso di antibiotici. I carbapenemi sono antibiotici ad ampio spettro che sono stati ampiamente utilizzati per trattare le infezioni causate da batteri gram-negativi multiresistenti ai farmaci, tra cui le Enterobacterales. Con l'aumento dell'uso globale dei carbapenemi, sono emerse CRE, che hanno limitato le opzioni di trattamento e sono associate a un aumento della morbilità e della mortalità.

La resistenza ai carbapenemi tra le Enterobacterales si ottiene principalmente con la produzione di carbapenemasi, che sono enzimi in grado di idrolizzare gli antibiotici carbapenem e la maggior parte degli altri beta-lattami e si dividono in due famiglie distinte: le beta-lattamasi seriniche e le metallo-beta-lattamasi (MBL). La carbapenemasi di Klebsiella pneumoniae (KPC), una beta-lattamasi serinica di classe A, è una delle carbapenemasi più diffuse, mentre la New Delhi MBL (NDM) e la Verona Integron-encoded MBL (VIM) sono varianti comuni di MBL identificate nelle infezioni gram-negative dovute a Enterobacterales e P. aeruginosa. Secondo uno studio di sorveglianza IHMA del 2018-2019 e uno studio di sorveglianza JMI USA del 2021, le MBL sono state il meccanismo di resistenza ai carbapenemi più comunemente identificato a livello globale tra gli isolati di Enterobacterales, con circa il 16-18% degli isolati CRE statunitensi portatori di MBL.

Mentre la CRPA sta aumentando in alcune aree geografiche a causa dell'emergere degli MBL, la MDR-PA, che può presentare resistenza ai carbapenemi, rappresenta una sfida crescente per i medici e i loro pazienti negli Stati Uniti e nel mondo, a causa della scarsità di opzioni terapeutiche per questo patogeno principalmente associato agli ospedali. Soprattutto al di fuori degli Stati Uniti, i CRPA possono essere portatori di carbapenemasi, comprese le MBL (ad esempio, VIM); tuttavia, anche i meccanismi di resistenza non carbapenemasi (ad esempio, pompe di efflusso, porine) contribuiscono alla crescente resistenza globale di MDR-PA e CRPA. Se le infezioni da AMR continueranno su questa traiettoria, si stima che entro il 2050 moriranno circa 10 milioni di persone all'anno a causa di infezioni resistenti - un numero che supera il numero previsto di decessi annuali (8,2 milioni) causati dal cancro - e il costo cumulativo per l'economia globale potrebbe raggiungere i 100.000 miliardi di dollari.

Negli Stati Uniti, le stime hanno raggiunto i 20 miliardi di dollari di costi sanitari diretti in eccesso, con ulteriori 35 miliardi di dollari associati alla perdita di produttività.[7] Entro il 2050, il mondo rischia di perdere fino al 3,8% del suo prodotto interno lordo annuale, con un ammanco annuale di 3,4 trilioni di dollari entro il 2030, una cifra pari alle perdite attribuibili alla crisi finanziaria globale del 2008. Per i pazienti che non rispondono al trattamento attuale, sono necessarie nuove terapie antibiotiche per combattere l'AMR. Le IVU complicate, che includono la pielonefrite, sono definite come infezioni delle vie urinarie che risalgono dalla vescica, accompagnate da segni e sintomi locali e sistemici, tra cui febbre, brividi, malessere, dolore ai fianchi, dolore alla schiena e/o dolore o tensione all'angolo costovertebrale, che di solito si verificano in presenza di un'anomalia funzionale o anatomica del tratto urinario o in presenza di cateterismo. La batteriemia può insorgere in seguito a infezioni come la cUTI e può causare una notevole morbilità e mortalità.

[1] Ogni anno, negli Stati Uniti, si stima che più di 3 milioni di pazienti affetti da cUTI saranno diagnosticati e richiederanno una terapia antibiotica, con costi annualizzati di oltre 6 miliardi di dollari a 30 giorni.