Orchard Therapeutics ha annunciato i risultati a lungo termine di un'analisi integrata aggiornata di 39 pazienti con leucodistrofia metacromatica trattati con OTL-200 nel programma di sviluppo clinico. I dati sono stati presentati al Simposio annuale della Società per lo Studio degli Errori Congeniti del Metabolismo (SSIEM) in corso a Gerusalemme. A trentanove pazienti pediatrici con MLD ad esordio precoce, arruolati in due studi clinici prospettici non randomizzati (n=30) o trattati nell'ambito di quadri di accesso allargato (n=9), è stato somministrato OTL-200 e confrontato con i dati di storia naturale di 49 pazienti non trattati.

A tutti i pazienti trattati è stato somministrato OTL-200 e successivamente monitorati presso l'Ospedale San Raffaele di Milano, Italia. L'endpoint composito utilizzato nell'analisi integrata aggiornata è la sopravvivenza libera da gravi disabilità motorie, definita come l'intervallo tra la nascita e la prima comparsa della perdita di locomozione e della perdita della capacità di stare seduti senza supporto (Livello di Classificazione della Funzione Motoria Lorda-MLD [GMFC-MLD] = 5) o la morte. È importante notare che l'uso della sMFS è stato discusso con la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, che ha convenuto che è clinicamente significativo.

Al momento dell'analisi integrata aggiornata (follow-up mediano 6,76 anni, intervallo 0,64-12,19 anni), i risultati dei pazienti trattati hanno mostrato: Il trattamento con OTL-200 ha portato a un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo della sMFS nei sottogruppi MLD pre-sintomatico tardo infantile (p < 0,001), pre-sintomatico giovanile precoce (p=0,042) e pre-sintomatico giovanile precoce (p < 0,001) rispetto alla storia naturale della malattia. Diciassette dei 18 pazienti pre-sintomatici in età tardo-infantile hanno mantenuto la capacità di camminare all'ultima valutazione (GMFC-MLD Livello 2 o superiore; intervallo di età all'ultima valutazione: 3,2 a 13,4 anni), a differenza dei pazienti non trattati della storia naturale tardo-infantile, che hanno tutti perso la locomozione (GMFC-MLD Livello 5 o peggiore) a un'età mediana di 2,6 anni. Tutti e sette i pazienti pre-sintomatici giovanili sopravvissuti hanno mantenuto la capacità di camminare senza supporto con qualità e prestazioni normali per l'età all'ultima valutazione (GMFC-MLD Livello 0; intervallo di età all'ultima valutazione: da 2,1 a 11,9 anni), e sette dei nove pazienti giovanili pre-sintomatici sopravvissuti hanno mantenuto la capacità di sedersi senza supporto e/o di strisciare/rotolare all'ultima valutazione (GMFC-MLD Livello 4 o migliore; intervallo di età all'ultima valutazione: 5,1 a 19,1 anni), a differenza dei pazienti con storia naturale giovanile precoce non trattati, che hanno tutti perso la locomozione (GMFC-MLD Livello 5 o peggiore) a un'età mediana di 6,4 anni.

Diciassette dei 18 pazienti pre-sintomatici tardo infantili, tutti e sette i pazienti pre-sintomatici giovanili sopravvissuti e sei dei nove pazienti pre-sintomatici giovanili sopravvissuti hanno continuato ad acquisire le capacità cognitive come previsto per l'età, come dimostra la traiettoria ascendente delle prestazioni e degli equivalenti di età verbale rispetto all'età cronologica. Tutti i pazienti trattati avevano un'attività ARSA ricostituita nelle cellule mononucleari del sangue periferico, con valori medi geometrici all'interno o al di sopra dell'intervallo di normalità a tre mesi dal trattamento e nel liquido cerebrospinale a tre-sei mesi dal trattamento, che è stata mantenuta per tutto il follow-up. Sicurezza Con oltre 250 anni cumulativi di follow-up, il trattamento con OTL-200 è stato generalmente ben tollerato, senza eventi avversi gravi correlati al trattamento o decessi.

La maggior parte degli eventi avversi erano associati al condizionamento con busulfano o alla malattia di base. Ci sono stati tre decessi di pazienti osservati nello studio, nessuno dei quali è stato considerato correlato al trattamento con OTL-200. Sono stati segnalati sei eventi avversi correlati al trattamento di anticorpi anti-ARSA, che si sono risolti spontaneamente o dopo la terapia di deplezione delle cellule B, senza alcun impatto sull'esito clinico.

I titoli anticorpali in tutti i casi erano generalmente bassi e non sono stati osservati effetti negativi nell'innesto di cellule corrette dal punto di vista genetico o nell'attività ARSA post-trattamento. In quattro pazienti si è verificato un ritardo nell'innesto delle piastrine, che si è risolto nei primi quattro mesi dopo il condizionamento e non sono stati segnalati eventi emorragici. Un paziente con un'anamnesi complessa e comorbidità ha sperimentato un'anemia prolungata e una trombocitopenia che ha richiesto l'infusione di cellule di riserva non manipolate e rimane in buone condizioni cliniche.

Non ci sono stati casi di malignità o di oncogenesi inserzionale e non sono state segnalate prove di dominanza o espansione clonale, in linea con altri studi di terapia genica lentivirale HSC di Orchard. Come annunciato in precedenza, l'azienda ha completato la presentazione della domanda di licenza biologica (BLA) alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per OTL-200, nei bambini con MLD ad esordio precoce. OTL-200 ha ricevuto in precedenza le designazioni di Malattia Pediatrica Rara (RPD) e di Terapia Avanzata di Medicina Rigenerativa (RMAT) dalla FDA.

Orchard Therapeutics ha richiesto la revisione prioritaria che, se concessa, metterebbe OTL-200 sulla buona strada per una potenziale approvazione negli Stati Uniti nella prima metà del 2024. La MLD è una malattia ereditaria rara e pericolosa per la vita del sistema metabolico del corpo, che si stima si verifichi in circa una persona su 100.000 nati vivi, in base alla letteratura esistente. La MLD è causata da una mutazione nel gene dell'arilsolfatasi-A (ARSA) che provoca l'accumulo di solfatidi nel cervello e in altre aree del corpo, tra cui fegato, cistifellea, reni e/o milza.

Nel tempo, il sistema nervoso viene danneggiato, causando problemi neurologici come regressione motoria, comportamentale e cognitiva, spasticità grave e convulsioni. I pazienti con MLD perdono gradualmente la capacità di muoversi, parlare, deglutire, mangiare e vedere. Nella sua forma tardo infantile, la mortalità a cinque anni dall'esordio è stimata al 50% e al 44% a 10 anni per i pazienti giovani.

Libmeldy, noto anche come OTL-200, è stato approvato dalla Commissione Europea per il trattamento della leucodistrofia metacromatica (MLD) in pazienti caratterizzati da mutazioni bialleliche nel gene ARSA che determinano una riduzione dell'attività enzimatica dell'ARSA in bambini con i) forme tardo infantili o giovanili precoci, senza manifestazioni cliniche della malattia, o ii) forma giovanile precoce, con manifestazioni cliniche precoci della malattia, che hanno ancora la capacità di camminare in modo indipendente e prima dell'inizio del declino cognitivo. Libmeldy è la prima terapia approvata per i pazienti idonei con MLD ad esordio precoce. La reazione avversa più comune attribuita al trattamento con Libmeldy è stata la comparsa di anticorpi anti-ARSA.

Oltre ai rischi associati alla terapia genica, il trattamento con Libmeldy è preceduto da altri interventi medici, ossia il prelievo di midollo osseo o la mobilizzazione del sangue periferico e l'aferesi, seguiti da un condizionamento mieloablativo, che comportano rischi propri. Durante gli studi clinici di Libmeldy, i profili di sicurezza di questi interventi erano coerenti con la loro sicurezza e tollerabilità note.