Orchard Therapeutics ha annunciato i risultati a lungo termine di un'analisi integrata aggiornata di 39 pazienti con leucodistrofia metacromatica (MLD) trattati con OTL-200 nel programma di sviluppo clinico. I dati saranno presentati al 19° WORLDSymposiumo, in corso dal 22 al 26 febbraio 2023, a Orlando, in Florida. A trentanove pazienti pediatrici con MLD precoce, arruolati in due studi clinici prospettici non randomizzati (n=30) o trattati nell'ambito di quadri di accesso allargato (n=9), è stato somministrato OTL-200 e confrontato con i dati della storia naturale di 48 pazienti non trattati.

A tutti i pazienti trattati è stato somministrato OTL-200 e successivamente monitorati presso l'Ospedale San Raffaele di Milano, Italia. Al momento delle analisi integrate aggiornate (follow-up mediano 6,15 anni, range 0,64-11,03 anni), i risultati dei pazienti trattati hanno mostrato: Efficacia: Il trattamento con OTL-200 ha portato a un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da grave compromissione motoria nei sottogruppi MLD pre-sintomatici tardo infantili (p= < 0,001) e giovanili precoci (p=0,049) e sintomatici precoci (p= < 0. 001) rispetto alla MLD pre-sintomatica.001) sottogruppi MLD rispetto alla storia naturale della malattia. oSette dei 18 pazienti pre-sintomatici in età tardo-infantile hanno mantenuto la capacità di camminare all'ultima valutazione (Classificazione della Funzione Motoria Lorda-MLD [GMFC-MLD] Livello 2 o migliore; intervallo di età all'ultima valutazione: 1,6-12,1 anni), a differenza dei pazienti con storia naturale tardo-infantile non trattati, che hanno perso tutta la locomozione (ingresso nel GMFC-MLD Livello 5) a un'età mediana di 2,6 anni.

Tutti e sette i pazienti pre-sintomatici giovanili sopravvissuti mantengono la capacità di camminare senza supporto con qualità e prestazioni normali per l'età all'ultima valutazione (GMFC-MLD Livello 0; intervallo di età all'ultima valutazione: da 3,6 a 11,0 anni), e sette dei nove pazienti giovanili pre-sintomatici sopravvissuti mantengono la capacità di sedersi senza supporto e/o di strisciare/rotolare all'ultima valutazione (GMFC-MLD Livello 4 o superiore; intervallo di età all'ultima valutazione: 4,6-19,1 anni), a differenza dei pazienti con storia naturale giovanile precoce non trattati, che hanno perso tutta la locomozione (ingresso al livello GMFC-MLD 5) a un'età mediana di 6,4 anni. Diciassette dei 18 pazienti pre-sintomatici tardo infantili, tutti e sette i pazienti pre-sintomatici giovanili sopravvissuti e otto dei nove pazienti pre-sintomatici giovanili sopravvissuti hanno continuato ad acquisire le capacità cognitive come previsto per l'età, come dimostra la traiettoria ascendente delle prestazioni e degli equivalenti di età verbale rispetto all'età cronologica. Tutti i pazienti trattati avevano un'attività ARSA ricostituita nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) con valori medi geometrici all'interno o al di sopra dell'intervallo normale entro tre mesi dal trattamento e nel liquido cerebrospinale da tre a 12 mesi dopo il trattamento, che è stato mantenuto per tutto il follow-up.

Sicurezza: Con un follow-up cumulativo di 232 anni-paziente, il trattamento con OTL-200 è stato generalmente ben tollerato, senza eventi avversi gravi correlati al trattamento o decessi. La maggior parte degli eventi avversi erano associati al condizionamento con busulfano o alla malattia di base. I tre decessi dei pazienti sono stati considerati non correlati al trattamento con OTL-200.

Sono stati segnalati sei eventi avversi correlati al trattamento di anticorpi anti-ARSA, che si sono risolti spontaneamente o dopo la terapia di deplezione delle cellule B, senza alcun impatto sull'esito clinico. I titoli anticorpali in tutti i casi erano generalmente bassi e non sono stati osservati effetti negativi nell'innesto di cellule corrette dal punto di vista genetico o nell'attività ARSA post-trattamento. In quattro pazienti si è verificato un ritardo nell'innesto delle piastrine, che si è risolto nei primi quattro mesi dopo il condizionamento e non sono stati segnalati eventi emorragici.

Un paziente con un'anamnesi complessa e comorbidità ha sperimentato un'anemia prolungata e una trombocitopenia che ha richiesto l'infusione di cellule di riserva non manipolate e rimane in buone condizioni cliniche. Non ci sono stati casi di malignità o di oncogenesi inserzionale e non sono state riportate prove di dominanza o espansione clonale, in linea con altri studi di terapia genica lentivirale delle CSE di Orchard.