Prime Medicine, Inc. Presenta i primi dati di Prime Editing in primati non umani, che dimostrano la capacità altamente efficiente di Prime Editors di correggere con precisione la mutazione Gsd1b che causa la malattia.

Prime Medicine, Inc. ha presentato nuovi dati preclinici che dimostrano la capacità di Prime Editing mirato al fegato di correggere in modo efficiente e preciso una delle mutazioni più diffuse che causano la malattia dell'accumulo di glicogeno 1b (GSD1b) in primati non umani (NHP) e modelli murini. I dati sono stati presentati al Congresso della Società Europea di Terapia Genica e Cellulare (ESGCT) 2023 a Bruxelles, in Belgio. La GSD1b è una malattia rara, grave e progressiva che causa un metabolismo del glicogeno alterato e colpisce circa 1.500 pazienti.

Deriva da mutazioni nel trasportatore del glucosio-6-fosfato (G6PT), che è codificato dal gene SLC37A4. Le carenze di questo trasportatore provocano ipoglicemia, o bassi livelli di glucosio nel sangue, che possono essere fatali se i pazienti non si attengono a un regime dietetico rigoroso, compreso il consumo di glucosio a lento rilascio e l'alimentazione notturna. Le mutazioni p.L348fs e p.G339C sono note per essere le mutazioni più diffuse che causano la malattia e si trovano in circa il 46-52% della popolazione di pazienti GSD1b.

Secondo la letteratura scientifica e la ricerca di Prime Medicine, la correzione delle mutazioni del gene SLC37A4 in meno del 10% delle cellule epatiche può essere sufficiente per invertire molte manifestazioni di questa malattia. Per affrontare la causa genetica di base della GSD1b, Prime Medicine sta promuovendo Prime Editors, che viene somministrato al fegato mediante un'unica infusione endovenosa e progettato per consentire una correzione precisa delle mutazioni che causano la malattia, ripristinando l'espressione della proteina G6PT e l'omeostasi del glucosio. I Prime Editor sono composti da un RNA guida Prime Editor (pegRNA) mirato alle rispettive mutazioni, da un RNA guida nick (ngRNA) e da un RNA messaggero (mRNA) confezionati nella formulazione universale di nanoparticelle lipidiche (LNP) Prime, che include un ligando che indirizza l'LNP agli epatociti.

Attraverso uno screening high-throughput e una successiva ottimizzazione, i ricercatori Prime hanno identificato i pegRNA che hanno corretto con precisione le mutazioni p.L348fs e p.G339C nelle cellule epatiche, che sono state poi valutate in vitro, dimostrando un editing medio del 77% e del 37%, rispettivamente. Nella presentazione di oggi all'ESGCT, Prime Medicine ha evidenziato i dati degli studi in vivo su roditori e NHP con il suo Prime Editor che mira alla mutazione p.L348fs. I risultati chiave degli studi hanno mostrato: Fino al 50% di editing preciso dell'intero fegato della p.L348 nei NHP al giorno 14, senza significative modifiche non intenzionali sul bersaglio.

Fino all'83% delle cellule bersaglio chiave, gli epatociti del fegato, sono stati stimati entrambi gli alleli modificati con precisione da questa singola somministrazione di LNP. Correzione precisa fino al 56% dell'intero fegato della mutazione p.L348fs in un modello di topo umanizzato GSD1b, con editing non intenzionale on-target inferiore allo 0,2% nei livelli di dose valutati. L'editing primario fino al 44% ha portato al ripristino dei livelli di espressione della proteina G6PT fino al 46%, con l'entità della correzione direttamente correlata all'entità del ripristino della proteina G6PT nel modello murino umanizzato.

La ridosatura dell'LNP universale negli animali non naïve è stata tollerata in modo simile a quella degli animali naïve, senza reazioni all'infusione, senza variazioni del peso corporeo e con modeste alterazioni transitorie della funzionalità epatica che si sono risolte entro il 7° giorno; sono state osservate minime anomalie transitorie delle citochine. Non sono state osservate modifiche fuori bersaglio rilevabili nelle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate dai pazienti, a seguito di un'analisi completa di screening fuori bersaglio, in linea con quanto osservato finora nelle ampie analisi fuori bersaglio di Prime Medicine per ciascuno dei suoi programmi. Questi risultati forniscono un'importante prova di concetto per l'approccio di somministrazione epatica LNP di Prime Medicine e supportano l'ulteriore avanzamento di Prime Editors dell'Azienda, che ha come obiettivo le mutazioni p.L348fs e p.G339C in GSD1b, nonché i suoi ulteriori programmi mirati al fegato.