Puma Biotechnology, Inc. ha annunciato la presentazione del poster di uno studio di Fase I/II di alisertib più pembrolizumab per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo con deficit di Rb, in occasione della 2023 Conferenza Internazionale AACR-NCI-EORTC su Obiettivi Molecolari e Terapeutici del Cancro a Boston, nel Massachusetts. Il poster (numero LB_C12), intitolato "Alisertib e pembrolizumab nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) con deficit di Rb", è stato presentato da Faye M. Johnson, M.D., Ph.D., Dipartimento di Oncologia Medica Toracica/Collo e Testa, Divisione di Medicina del Cancro, University of Texas MD Anderson Cancer Center, nella Sessione C dei poster più recenti, il 14 ottobre 2023.

Alisertib è un inibitore competitivo e reversibile dell'Aurora chinasi A (AURKA) che provoca l'interruzione della mitosi. Il papillomavirus umano (HPV) è una causa comune di HNSCC e l'infezione porta alla degradazione della proteina Retinoblastoma (Rb1). Una relazione sintetica letale tra AURKA e Rb1 è stata implicata in via preclinica, e alisertib ha dimostrato di indurre la morte cellulare immunogenica nelle cellule tumorali HPV+.

Lo studio clinico sponsorizzato dagli sperimentatori è stato condotto in sequenza in due parti: Uno studio di Fase I per determinare la dose raccomandata per alisertib in combinazione con pembroluzimab nei pazienti con tumori solidi avanzati, e uno studio di Fase II per valutare l'efficacia di alisertib e pembroluzimab nei pazienti con HNSCC ricorrente o metastatico, con deficit di Rb, che erano progrediti con una precedente terapia anti-PD1. Sono stati valutati anche i biomarcatori di risposta. La parte di Fase I dello studio ha arruolato dieci pazienti con tumori solidi avanzati.

Non era richiesta la carenza di Rb nella parte di Fase I dello studio. Alisertib è stato somministrato due volte al giorno per sette giorni ogni ventuno giorni a 30 mg, 40 mg o 50 mg, mentre pembrolizumab è stato somministrato a 200 mg per via endovenosa ogni tre settimane. Le tossicità limitanti la dose osservate erano prevalentemente di natura ematologica e congruenti con il profilo di sicurezza previsto.

Sulla base di questi risultati, è stato selezionato il livello di dose di 40 mg per la parte di Fase II dello studio. La parte di Fase I dello studio ha arruolato pazienti con diversi tumori solidi, tra cui il carcinoma polmonare a piccole cellule, il carcinoma tiroideo con differenziazione simil-timica, il carcinoma dell'orofaringe, il carcinoma salivare e il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo. Un paziente con carcinoma polmonare a piccole cellule ha sperimentato una malattia stabile di 245 giorni, un paziente con carcinoma dell'orofaringe HPV-positivo ha sperimentato una malattia stabile di 209 giorni e un paziente con carcinoma della tiroide con differenziazione simil-timica ha sperimentato una malattia stabile di 811+ giorni.

Quattordici pazienti con HNSCC HPV+ resistente all'immunoterapia e al platino sono stati arruolati nella fase II dello studio. Due dei quattordici pazienti avevano confermato la perdita di Rb1 mediante sequenziamento di nuova generazione. Non sono state osservate risposte oggettive, anche se sette pazienti, tra cui tre con sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore a 8 mesi, hanno avuto una malattia stabile.

I restanti sette hanno avuto una malattia progressiva. La PFS mediana è stata di 1,4 mesi e la sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 13,5 mesi. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.

Sono state valutate le relazioni tra i biomarcatori e la risposta. Le citochine plasmatiche basali IL-2, IL-10, IL-17 e IL-1b erano più basse nei pazienti con PFS > 6 mesi rispetto a quelli con PFS = 6 mesi (p=0,0186, 0,0189, 0,0199 e 0,0098, rispettivamente). L'espressione di PDL1 al basale (Combined Positive Score (CPS)) non ha dimostrato una correlazione con la PFS (p=0,59) o la OS (p=0,96).

Un aumento delle cellule immunitarie CD8+, CD4+ e CD56+ circolanti tra il basale e il giorno 1 del Ciclo 3, valutato mediante citometria a flusso policromatica, è stato osservato nei pazienti con PFS > 6 mesi, ma non in quelli con PFS = 6 mesi. Infine, un aumento dei livelli quantitativi di HPV cell-free DNA rispetto al basale corrispondeva alla progressione della malattia.