Sangamo Therapeutics, Inc. ha annunciato i dati preliminari aggiornati alla data di scadenza del 20 ottobre 2022 dello studio clinico STAAR di Fase 1/2 che valuta isaralgagene civaparvovec, o ST-920, un prodotto candidato alla terapia genica di proprietà esclusiva per il trattamento della malattia di Fabry. Questi dati, che presentano nuovi biomarcatori e risultati delle prime biopsie renali in questo studio, indicano l'evidenza di un beneficio clinico per isaralgagene civaparvovec nella malattia di Fabry. Alla data di scadenza supplementare del 15 novembre 2022, 13 pazienti nelle fasi di escalation della dose e di espansione hanno mostrato livelli sovrafisiologici di attività di a-Gal A, sostenuti per oltre due anni dal paziente con il follow-up più lungo.

Tutti e cinque i pazienti che hanno iniziato la fase di incremento della dose con la ERT sono stati ritirati con successo dalla ERT e hanno continuato a mostrare livelli sovrafisiologici di attività di a-Gal A dopo il ritiro. Nessun paziente ha richiesto la ripresa del trattamento ERT fino ad oggi. È importante notare che in una delle prime biopsie renali prelevate da questo studio è stata riscontrata una riduzione significativa del substrato Gb3 a sei mesi, oltre a una riduzione significativa della perdita di podociti nelle urine.

Inoltre, lo studio ha osservato un aumento clinicamente significativo e statisticamente significativo dei punteggi medi di salute generale, misurati dall'indagine SF-36 sulla salute generale. Alla data di scadenza supplementare del 15 novembre 2022, tutti i nove pazienti trattati nella fase di incremento della dose nelle quattro coorti di dose (0,5x1013 vg/kg, 1x1013 vg/kg, 3x1013 vg/kg e 5x1013 vg/kg) hanno mostrato un'attività a-Gal A elevata, da quasi 4 volte a 68 volte la media normale, sostenuta per oltre due anni per il paziente con il follow-up più lungo, all'ultima data di misurazione. La sospensione della ERT è stata completata per tutti e cinque i pazienti che hanno iniziato lo studio con la ERT, con livelli continui e sovrafisiologici di attività a-Gal A dopo la sospensione della ERT.

Tutti e cinque i pazienti rimangono senza ERT al 22 febbraio 2023. Per i pazienti naïve e pseudo-naïve nella fase di escalation della dose, i pazienti della coorte con la dose più alta hanno mostrato livelli significativamente più elevati di attività di a-Gal A rispetto ai pazienti delle coorti con dosi inferiori. Alla data di cutoff supplementare del 15 novembre 2022, i primi tre pazienti somministrati nella fase di espansione al livello di dose più alto hanno mostrato un rapido aumento dell'attività di a-Gal A, sostenuto fino a 14 settimane per il paziente con il follow-up più lungo, all'ultima data di misurazione.

Il quarto paziente era aumentato fino a rientrare nel range di normalità a quattro settimane dal dosaggio. Il primo paziente di sesso femminile dosato nello studio ha dimostrato un profilo di risposta simile a quello dei maschi alla data di cutoff supplementare. Il Gb3 è un substrato grasso che si accumula nelle cellule dei pazienti affetti dalla malattia di Fabry e può causare danni a più organi, tra cui reni, cuore e sistema nervoso centrale.

Alla data limite del 20 ottobre 2022, la biopsia renale del paziente 9 nella fase di escalation della dose u che ha dimostrato un numero elevato di inclusioni di Gb3 e livelli elevati di globotriaosilsfingosina plasmatica (liso-Gb3) al basale u ha mostrato una notevole riduzione del 78% delle inclusioni di Gb3 per capillare peritubulare (o PTC), da una media di 8,7 inclusioni per PTC al basale a 1,9 inclusioni per PTC, 6 mesi dopo la somministrazione. Questa valutazione è stata effettuata da due patologi in cieco che hanno valutato in modo indipendente le immagini digitali del rene sezionato dalle biopsie al basale e a 6 mesi, giudicate da un terzo patologo indipendente. Inoltre, questo paziente ha mostrato una riduzione del 77% della perdita di podociti urinari dopo 6 mesi.

La diminuzione significativa delle inclusioni Gb3 renali e la riduzione della perdita di podociti nelle urine supportano un impatto potenzialmente favorevole sulla progressione della nefropatia di Fabry. Alla data di scadenza del 20 ottobre 2022, la biopsia renale del paziente 8 u che presentava un numero inferiore di inclusioni Gb3 e livelli inferiori di liso-Gb3 plasmatico al basale u ha dimostrato inclusioni PTC stabili a 6 mesi dalla somministrazione. Questo paziente ha mostrato una notevole riduzione del 97% della perdita di podociti urinari dopo 6 mesi che, insieme all'aumento significativo dell'attività di a-Gal A e alla riduzione del liso-Gb3 dopo il dosaggio, fornisce la prova di un effetto potenzialmente favorevole sulla nefropatia di Fabry.

Inoltre, i cambiamenti nei punteggi di salute generale dei pazienti nella fase di incremento della dose rispetto al basale alla Settimana 52 sono stati statisticamente significativi con un aumento medio del punteggio di salute generale di 19,6, dimostrando ulteriormente il potenziale beneficio clinico di isaralgene civaparvovec. Per quanto riguarda il contesto, una variazione da 3 a 5 punti su qualsiasi punteggio SF-36 è la differenza minima clinicamente importante. Per i pazienti naïve e pseudo-naïve nelle fasi di escalation della dose e di espansione, in cui i livelli di liso-Gb3 sono iniziati alti al basale (>80 ng/mL), i pazienti hanno sperimentato una riduzione dei livelli del 40-65% dopo il trattamento alla data limite del 20 ottobre 2022.

Per la prima volta, e al livello di dose più alto, è stata osservata una riduzione del 54% dei livelli plasmatici di liso-Gb3 nei casi in cui i livelli basali sono iniziati sotto i 25 ng/mL. Per i pazienti nelle fasi di incremento della dose e di espansione che hanno iniziato lo studio con la ERT, i livelli plasmatici di liso-Gb3 dopo la sospensione della ERT sono rimasti nell'intervallo di livelli e di variabilità normalmente osservati nei pazienti trattati con ERT alla data di scadenza. In questi pazienti, l'attività di a-Gal A è rimasta elevata e nessun paziente ha manifestato sintomi che hanno richiesto la ripresa della ERT fino ad oggi.