Il consiglio di amministrazione di Ascletis Pharma Inc. ha annunciato i risultati intermedi positivi dello studio clinico di Fase II, della durata di 52 settimane, sull'agonista del recettore dell'ormone tiroideo (THR), la compressa ASC41, per il trattamento dei pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) confermata dalla biopsia. La compressa ASC41 è un candidato farmaco di Gannex Pharma Co. Ltd. (Gannex). (Gannex), una società interamente controllata dall'Azienda.

ASC41 è mirato al fegato e altamente selettivo per il THR. La compressa ASC41 una volta al giorno è stata sviluppata utilizzando la tecnologia di formulazione proprietaria di Ascletis. Il brevetto della formulazione della compressa di ASC41 è stato concesso negli Stati Uniti. Questo studio clinico di Fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e multicentrico (ClinicalTrials.gov: NCT05462353) è condotto in Cina e si prevede di arruolare circa 180 pazienti con biopsia epatica confermata NASH, che saranno randomizzati in due coorti di trattamento con la compressa di ASC41 (2 mg o 4 mg), una volta al giorno, e in una coorte di controllo con placebo, con un rapporto di 1:1:1 per 52 settimane di trattamento e 4 settimane di follow-up.

L'analisi intermedia prespecificata è stata condotta quando 42 pazienti arruolati hanno completato il trattamento di 12 settimane con ASC41 compresse o placebo. Risultati intermedi: Riduzione del contenuto di grasso epatico dal basale alla Settimana 12: i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con la compressa ASC41 hanno ottenuto riduzioni statisticamente significative del contenuto di grasso epatico, come valutato dalla risonanza magnetica, frazione di grasso a densità protonica (MRI-PDFF), rispetto al placebo. Fino al 93,3% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con compresse ASC41 ha sperimentato una riduzione relativa di almeno il 30% rispetto al basale del contenuto di grasso epatico, un livello di riduzione che è associato, soprattutto per la classe agonista THR, a una maggiore probabilità di miglioramento istologico nella NASH.

Riduzione dei biomarcatori infiammatori epatici dal basale alla Settimana 12: la media dell'alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST) al basale variava da 65,9 a 84,8 U/L e da 44,2 a 53,8 U/L, rispettivamente, nelle coorti di compresse ASC41 e placebo. Alla Settimana 12, le riduzioni assolute medie di ALT e AST aggiustate per il placebo rispetto al basale erano rispettivamente di 34,2 U/L e 21,4 U/L. Alla Settimana 12, le riduzioni relative medie di ALT e AST aggiustate per il placebo rispetto al basale erano rispettivamente del 37,8% e del 41,5%.

Inoltre, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una riduzione media delle ALT > 17 U/L, aggiustata al placebo, è stata del 51,9%. Tutti i suddetti cambiamenti di ALT e AST delle coorti di compresse ASC41 erano statisticamente significativi rispetto alla coorte placebo. Le ALT e le AST sono biomarcatori importanti per valutare il danno e il malfunzionamento epatico.

Il calo delle ALT sieriche nei pazienti con NASH è associato al miglioramento dell'istologia epatica. Le riduzioni statisticamente significative e clinicamente significative di ALT e AST nei pazienti che ricevono il trattamento con la compressa ASC41 rispetto al placebo differenziano notevolmente la compressa ASC41 da altri agonisti THR attualmente in fase clinica o di registrazione. Riduzione dei lipidi rispetto al basale alla Settimana 12: coerentemente con gli studi precedenti, i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con la compressa ASC41 hanno dimostrato riduzioni medie statisticamente significative e clinicamente significative, aggiustate al placebo, rispetto al basale, del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), del colesterolo totale (TC) e dei trigliceridi (TG) fino al 27,7%, 23,4% e 46,5%, rispettivamente.

Il colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) è rimasto invariato rispetto al basale tra le coorti che hanno ricevuto il trattamento con compresse ASC41 o il placebo. Nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con le compresse ASC41 è stata osservata anche una riduzione media statisticamente significativa della lipoproteina (a) (Lp(a)) aggiustata al placebo. La riduzione di questi lipidi migliora il profilo cardiometabolico complessivo del paziente e può ridurre il rischio di eventi cardiovascolari.

Sicurezza e tollerabilità: La compressa ASC41 ha mostrato una sicurezza e una tollerabilità promettenti. La compressa ASC41 è stata generalmente ben tollerata, con eventi avversi (AE) di grado 1 nella maggior parte delle coorti, compresa la coorte placebo. Tra i pazienti in trattamento con la compressa ASC41, solo due pazienti (2/28, 7,1%) hanno riportato eventi avversi di grado 2 correlati al farmaco (TEAE).

Non sono stati osservati TEAE di grado 3 o superiore correlati al farmaco nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con le compresse di ASC41. Solo un paziente (1/28, 3,6%) tra tutti i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con le compresse di ASC41 ha interrotto lo studio a causa di un TEAE di grado 1 correlato al farmaco. Nessun evento avverso grave (SAE) correlato al trattamento è stato segnalato nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con la compressa di ASC41 o il placebo.

Come negli studi precedenti, la compressa ASC41 ha dimostrato un'eccellente tollerabilità gastrointestinale (GI). I tassi di nausea, vomito, diarrea, distensione addominale, dolore addominale (superiore), costipazione, dispepsia e movimenti intestinali frequenti erano bassi tra i pazienti in trattamento con la compressa ASC41. I livelli degli ormoni dell'asse tiroideo, tra cui l'ormone stimolante la tiroide (TSH), la triiodotironina libera (fT3) e la tiroxina libera (fT4) sono rimasti relativamente invariati rispetto al basale nelle coorti che hanno ricevuto il trattamento con la compressa ASC41 rispetto al placebo.

I cambiamenti nei segni vitali e nell'elettrocardiogramma (ECG) sono stati simili tra i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con la compressa ASC41 rispetto al placebo. Disegno dello studio: Lo studio clinico di Fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e multicentrico, intende valutare l'efficacia e la sicurezza della compressa ASC41 per il trattamento dei pazienti con NASH confermata da biopsia epatica. L'arruolamento comprende pazienti con un contenuto di grasso epatico di almeno il 7,5% al basale, misurato dalla risonanza magnetica (MRI-PDFF), nonché con fibrosi epatica F2 e F3.

Lo studio consente a un massimo del 15% dei pazienti arruolati di avere una fibrosi epatica F1. Circa 180 pazienti saranno arruolati e randomizzati in due coorti di trattamento e una coorte di controllo con placebo, con un rapporto di 1:1:1, con somministrazione orale di una compressa di ASC41 (2 mg o 4 mg) o di un placebo una volta al giorno per 52 settimane più un follow-up di 4 settimane. Saranno eseguite due biopsie epatiche al basale e alla fine delle 52 settimane di trattamento.

La risonanza magnetica per immagini (MRI-PDFF) sarà eseguita al basale, alla Settimana 12 e alla Settimana 52. L'analisi ad interim prespecificata sarà condotta dopo che circa 45 pazienti arruolati avranno completato il trattamento di 12 settimane con ASC41 compresse o placebo.