Biomea Fusion, Inc. ha annunciato che gli abstract relativi a BMF-219, un nuovo inibitore covalente di menina, attualmente in fase 1 di studio clinico su più tumori liquidi e solidi KRAS-mutati, e BMF-500, un nuovo inibitore covalente della tirosin-chinasi 3 FMS-like (FLT3), attualmente in fase 1 di studio clinico sulle leucemie acute FLT3-mutate, sono stati accettati per la presentazione al prossimo Meeting Annuale dell'American Society of Hematology (ASH), che si terrà a San Diego dal 9 al 12 dicembre 2023. Sia BMF-219 che BMF-500 sono stati creati internamente con la piattaforma proprietaria FUSION? di Biomea, che scopre e progetta candidati di prodotto di piccole molecole con legame covalente di prossima generazione.

I dettagli degli abstract sono elencati di seguito e possono essere consultati online sul sito web della conferenza ASH. BMF-219 è il primo e unico inibitore covalente della menina in fase di sviluppo clinico e viene valutato in diverse neoplasie ematologiche, tumori solidi e diabete mellito. COVALENT-101 (NCT05153330) è uno studio di Fase I di escalation della dose e di espansione di BMF-219 nella SLA R/R (Coorte 1), DLBCL (Coorte 2), MM (Coorte 3) e LLC (Coorte 4).

Metodi: Le dosi di BMF-219 vengono incrementate in modo indipendente per ciascuna indicazione, inizialmente in coorti a soggetto singolo seguite da un disegno "3 + 3". I pazienti eleggibili (pts) comprendono adulti con AL R/R non eleggibili alla terapia standard. Inizialmente i pazienti sono stati arruolati in modo agnostico rispetto allo stato molecolare.

Una modifica successiva ha introdotto quote per KMT2Ar (MLL1r), NPM1 e altre mutazioni note menino-dipendenti: CEBP/A, MLL1-PTD, MN1, NUP98, NUP214, PICALM-AF10, SETBP1. È consentita una precedente esposizione alla terapia con inibitori reversibili di menina. I soggetti ricevono BMF-219 al giorno per cicli continui di 28 giorni fino a progressione/intollerabilità.

Ci sono 2 bracci paralleli di dose-escalation: i pazienti non assumono (braccio A) o assumono (braccio B) inibitori moderati o forti del CYP3A4. Lo studio è in corso e si sta accumulando nell'escalation. Le coorti di espansione arruoleranno i pazienti per ottenere ulteriori dati di sicurezza ed efficacia all'OBD/RP2D.

Risultati: Al cutoff dei dati del 24 luglio 2023, sono stati arruolati 26 pazienti con AL R/R (24 AML; 2 ALL); 7 rimangono in trattamento. Le caratteristiche di base includono 17 (65%) maschi e 9 (35%) femmine con un'età mediana di 57,5 anni (range 33-84). Alla dose più alta (DL4) in cui è stata valutata la PK, Braccio A (500 mg QD) e Braccio B (125 mg QD), i pazienti hanno raggiunto in media ~50% dell'esposizione target (2000 ng*hr/mL), con alcuni pazienti che l'hanno superata.

Per raggiungere l'esposizione desiderata si prevede un dosaggio QD più elevato o un corrispondente dosaggio BID. Il BMF-219 è stato generalmente ben tollerato, senza DLT osservate e senza interruzioni dovute a tossicità correlate al trattamento. Non è stato osservato alcun prolungamento del QTc correlato.

Al momento del cutoff dei dati, 23 dei 26 pazienti erano inclusi nella popolazione di sicurezza. Le TRAE comuni (=10%) includono il vomito 13% (3) e la sindrome da differenziazione (DS) 13% (3). Non sono state riportate TRAE di grado 5.

L'unica TRAE comune di Grado =3 (=5%) è stata la DS 13% (3). La popolazione valutabile per l'efficacia comprende i pazienti affetti da AML che soddisfano i seguenti criteri: dosaggio pari o vicino alla dose efficace prevista (500 mg o superiore [Braccio A]; 125 mg o superiore [Braccio B]), mutazioni menino-dipendenti note e completamento di almeno una valutazione della risposta programmata (o un minimo di 7 dosi se interrotta prematuramente). Finora, 2 dei 5 pazienti valutabili in termini di efficacia hanno raggiunto una remissione completa (1 CR; 1 CRi) ed entrambi continuano il trattamento con BMF-219.

Paziente A: 39/M, NUP98-NSD1, ECOG=0, 500 mg QD, Braccio A, 4 linee di trattamento precedenti, compresa la chemioterapia intensiva e l'all-HSCT. Al C1D27, i blasti del midollo erano ridotti al 6% dal 13% all'ingresso nello studio. Le mutazioni FLT3-ITD sono associate a una maggiore incidenza di recidiva, a una minore durata della remissione e a una minore sopravvivenza libera da malattia e complessiva.

BMF-500 è un nuovo inibitore covalente altamente potente e selettivo, biodisponibile per via orale, di FLT3, compresi i tipi selvatici (WT), ITD, TKD, nonché una serie di ulteriori mutazioni che conferiscono resistenza, come il gatekeeper F691. BMF-500 ha dimostrato un'elevata affinità per FLT3, l'assenza di inibizione di cKIT e una capacità di uccidere le cellule sostenuta nonostante il lavaggio del farmaco (Law et al., ASH 2022 Abstract 2756). BMF-500 ha dimostrato una regressione tumorale sostenuta e un miglioramento della sopravvivenza in modelli di xenotrapianti sottocutanei e disseminati di AML mutante FLT3.

Disegno dello studio: COVALENT-103 (NCT05918692) è uno studio di Fase I, in aperto, non randomizzato, multicentrico e di primo livello, che valuta la sicurezza, la tollerabilità e l'attività clinica di dosi crescenti di BMF-500 orale due volte al giorno in pazienti con LMA recidivata o refrattaria (R/R), tra cui AML, ALL, o MPAL, con o senza mutazioni FLT3. Lo studio prevede 2 bracci che subiranno un'escalation della dose in parallelo: Braccio A (senza) e Braccio B (con) uso concomitante di un inibitore moderato o forte del CYP3A4. Utilizzando un disegno di titolazione accelerata (ATD), le dosi di BMF-500 saranno incrementate in coorti a soggetto singolo, fino a quando un soggetto sperimenterà un evento avverso correlato di grado 2 o superiore o una tossicità limitante la dose (DLT).

A quel punto, la coorte passerà a un classico disegno "3 +3". Possono essere arruolati pazienti con WT FLT3 AL, fino a un limite del 33% per braccio. Il trattamento continuerà in cicli di 28 giorni fino a progressione o intollerabilità.

Le coorti di espansione arruoleranno altri pazienti per ottenere ulteriori dati di sicurezza ed efficacia. I pazienti devono essere refrattari, recidivati o devono essere progrediti durante o dopo l'interruzione della terapia antitumorale più recente o non essere eleggibili a nessuna terapia standard approvata, compreso il TCS. I partecipanti con LAM FLT3-mutante devono aver ricevuto un trattamento con un inibitore di FLT3 approvato per il trattamento della LAM FLT3-mutante recidivata o refrattaria.

I criteri chiave di inclusione includono ECOG PS = 2, funzione organica adeguata e stato di mutazione FLT3 documentato. I criteri chiave di esclusione includono il coinvolgimento noto della malattia del SNC, la malattia cardiovascolare clinicamente significativa e la conta dei globuli bianchi >50.000/µL (non controllabile con la terapia citoriduttiva). Obiettivi: L'obiettivo primario dello studio è valutare la sicurezza e la tollerabilità e determinare la dose biologica ottimale (OBD)/dose raccomandata di Fase 2 (RP2D) di BMF-500 in monoterapia orale, sulla base della valutazione dei dati PK/PD, di sicurezza e di efficacia disponibili.

Gli obiettivi secondari includono la caratterizzazione della farmacodinamica e della farmacocinetica di BMF-500 e la valutazione della sua attività antitumorale secondo i criteri di Cheson (2003) modificati o le Linee guida di pratica clinica NCCN (ALL Versione 1.2022), come stabilito dallo sperimentatore. Gli endpoint includono il miglior tasso di risposta globale (ORR), la remissione completa (CRc), la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da ricadute (RFS) e la sopravvivenza globale (OS).